PILULE NISU SMRTONOSNE

Pilule nisu smrtonosne

Francuska agencija za lijekove potaknula je ponovni strah od pilula

Prije nekoliko dana, do tada nepoznati direktor Agencije za sigurnost lijekova Francuske Dominique Maraninchi, objavio je da se zbog 4 smrtna slučaja u 25 godina korištenja pilula Diane 35, taj lijek povlači s tržišta. Također se navodi da je od 1987. godine 125 žena prijavilo ozbiljnije nuspojave, od kojih se 37 nije potpuno oporavilo. Od navedenih komplikacija bilo je 12 arterijskih tromboza i 113 venskih tromboza.

Ovaj vrlo neznanstveni prikaz objavljen je prvo medijima, te se ponovni val straha od pilula brzo proširio. Svakih 5 do 10 godina takav se „pill scare“ pojavi nekad lokalno, a češće globalno. Posljedice su uvijek iste, pad korištenja hormonske kontracepcije i porast učestalosti namjernih pobačaja, abortusa. Obično je svjetskoj znanosti potrebno nekoliko godina da reanalizama ukaže na neutemeljenost i površnost takvih istraživanja, ali šteta je načinjena i vrlo će se sporo popravljati. Reanalize su utvrdile manjkavosti i krivo tumačenje rezultata i u istraživanjima koja su 1995. godine bila pod pokroviteljstvom WHO.

Kako je izostala znanstvena obradba povezanosti te vrste pilula s navedenim komplikacijama, Hrvatsko društvo za humanu reprodukciju Hrvatskog liječničkog zbora u mogućnosti je dati samo primarnu analizu i mišljenje na temelju onog što je objavljeno.

Što nedostaje u izvještaju Francuske agencije koja sugerira potpunu zabranu pilula Diane 35?

  • rezultate je prvo trebalo objaviti u znanstvenom i široko dostupnom medicinskom časopisu, te na taj način potaknuti stručnu raspravu i razmjenu iskustava
  • zaključke o tako teškoj optužbi trebalo je donijeti samo na temelju statističke obrade i:
  • usporedbe s istovjetnom populacijom žena koje u istom razdoblju nisu uzimale pilule
  • poznato je naime da i mlađe žene bez lijekova imaju poznati ili nepoznati rizik za kardiovaskularne bolesti
  • nije navedeno, ili je nepoznato koje su rizike za komplikacije uz pilule imale oboljele žene. Koji su uzroci 4 smrti, dob umrlih? Jesu li te žene bile debele, pušile, koristile drogu? Jesu li bile zdrave i pod kontrolom liječnika?
  • analize razdoblja u kojem je pojavnost komplikacija češća
  • analize koje bi pokazale da su objavljene komplikacije u skladu s očekivanom učestalošću ili ju značajno nadmašuju
  • analize imaju li i nove Francuske pilule sličnu učestalost komplikacija
  • postoje li slični nalazi u drugim populacijama i zemljama

Za dodatnu raspravu neophodno je ponoviti nekoliko važnih spoznaja o hormonskoj kontracepciji. Hormonska kontracepcija, pilule, su najčešće kombinacija estrogena i progestagena. Djelotvornost pilula razlikuje se dozom estrogena i različitošću progestagena. Takva kombinirana oralna kontracepcija ima pouzdan kontracepcijski učinak (99%), omogućuje planiranje obitelji i štiti od neželjene trudnoće. Neželjene trudnoće posebno su česte u mladih žena i u svijetu se godišnje obavi 50 milijuna abortusa, od kojih gotovo polovica u nemedicinskim, kriminalnim uvjetima. To su razlozi za više od 70 tisuća smrti godišnje i više milijuna žena kojima su posljedice abortusa oštetile opće i reprodukcijsko zdravlje. Odavno je dokazano da je nekorištenje pouzdane kontracepcije (< 15% žena) udruženo s visokom stopom abortusa. Zabranom pilula ili abortusa naglo se bilježi porast maternog mortaliteta. U zapadnim zemljama 30 do 40% žena reprodukcijske dobi i 50 do 60% adolescentica koristi pilule.

Pilule imaju i nekontracepcijsku dobrobit. Koriste se kao lijek ili kao prevencija nekih bolesti. Prosuđuje se da je u oko 30% korisnica, pilula primarno lijek. Korisni učinci kombiniranih pilula jesu:

  • ·         skraćuju trajanje i obilnost menstruacija, liječe krvarenja
  • ·         sprečavaju anemiju
  • ·         liječe bolne menstruacije i PMS
  • ·         prijeće izvanmaterničnu trudnoću i ciste jajnika
  • ·         usporavaju rast endometrioze i mioma
  • ·         preveniraju zdjelične upale
  • ·         preveniraju rak crijeva, endometrija, jajnika
  • ·         liječe akne, seboreju, pojačanu dlakavost
  • ·         čuvaju reprodukcijsko zdravlje – plodnost.

Diane 35 su pilule s kombinacijom estradiola i ciproterona, najsnažnijeg antiandrogena. U uporabi su od 1981. godine, u Francuskoj od 1987. godine, a u nas od 1995. godine. One su primarno lijek za seboreju, akne, pojačanu dlakavost i androgenu alopeciju. Imaju i kontracepcijski učinak.

 

O rizicima pilula

Svaki lijek, pa tako i hormonska kontracepcija, imaju rizik za korisnice, ali je on mali. Korist uvijek treba biti značajno veća od rizika. Prema WHO, rizik lijekova smatra se niskim ako iznosi oko 1‰.

Valja istaknuti da su svi rizici pilula niži od onih što stvaraju normalna trudnoća, debljina ili abortus. Mlađa i zdrava žena ima minimalne ili nikakve rizike uz korištenje pilula. Zato stručna i detaljna obradba potencijalnih korisnica lako isključuje 10 do 15% žena koje nisu za pilule (kombinirane hormonske). Nedavno je i WHO objavila koje žene imaju kontraindikacije za estrogensko-progestagenske pilule. One jesu:

  • ·         obiteljska ili osobna sklonost trombozama (venske i arterijske)
  • ·         debljina
  • ·         migrene i pušenje duhana u žena iznad 35 godina
  • ·         povišen krvni tlak > 140/90
  • ·         korištenje droga
  • ·         uznapredovala šećerna bolest, bolesti jetre, rak, lupus
  • ·         nepokretnost, operacije, dugotrajna putovanja
  • ·         babinje, dojenje
  • ·         višestruki rizici.

Naravno da rizici mogu biti i skriveni a i tada ih pilule mogu povisiti. U svim okolnostima povišeni estrogeni u cirkulaciji povisuju rizik za venske tromboembolije (VTE). To se odnosi i na estrogene u hormonskoj kontracepciji. Neki progestageni u pilulama beznačajno i minimalno dodatno povisuju estrogenski rizik za VTE. To su progestageni 3. ili 4. generacije i ciproteron.

Kada analiziramo i prikazujemo rizike za venske tromboze, valja istaknuti da su snažni čimbenici rizika debljina, dob žene, pušenje duhana, droga, nepokretnost, operacije, a najviše herediterni uzroci trombofilija.  Češći nasljedni poremećaji zgrušavanja su manjak antitrombina, proteina C ili proteina S, a stečen poremaćaj je antifosfolipidni sindrom koji može biti udružen s autoimunim i upalnim bolestima. Što je više inherentnih rizičnih čimbenika, oni se uz pilule pojačavaju. Potvrdu takve pojavnosti venskih tromboza prikazujemo i slikom 1. Podsjećamo da se u populacijama zapadnog svijeta učestalost debljine godišnje povisuje za 2 do 3%, što slijedi i godišnji porast VTE od 1%. Danas su i drugačiji kriteriji i preciznija dijagnostika venskih tromboza. Manje od 20% dubokih venskih tromboza može se komplicirati plućnom embolijom (PE), koja se i ne mora dokazati. Smrtnost PE je 15-20%. Preciznim tehnikama (UZV, CT) utvrđeno je da u općoj populaciji (bez lijekova) bilježimo porast duboke venske tromboze (1‰) i plućne embolije (0,3‰). To je usporedivo i s dodatnim rizikom pilula.

Godišnje se u Hrvatskoj dijagnosticira oko 3500 VTE, od čega je manje od 500 plućnih embolija. Prošle je godine u Klinici za plućne bolesti (KBC Zagreb) liječeno 100 pacijentica s PE, podjednako raspodjeljene po spolu. Od toga se samo 4 slučaja PE može povezati s korištenjem pilula, kao jednim od čimbenika rizika.

Prema dostupnim statistikama, učestalost venskih tromboza u populacijama SAD, EU i RH, bila je između 8 i 18 slučajeva na 10.000 stanovnika (≈ 1 do 2‰). Dvostruko više u Europi nego u SAD-u. U 100.000 žena mlađih od 45 godina, godišnje se u općoj populaciji može očekivati:

  • ·         venske tromboze         45 bolesnica
  • ·         plućne embolije           10 bolesnica
  • ·         arterijske tromboze     10 bolesnica

Razlike o učestalosti VTE u pojedinim populacijama tumače se razlikama u učestalosti genskih mutacija (f V. Leiden) i debljine.

Slika 1. Učestalost venskih tromboza u općoj populaciji i u korisnica pilula (broj slučajeva na 10.000 žena/godišnje)

 

Pilule s desorgestrelom, gestodenom, drospirenonom i cyproteron acetatom (III i IV generacija), smatraju se napretkom jer imaju bolji učinak na metaboličke pokazatelje i slab im je androgeni učinak. Prema svim novijim i kontroliranim studijama, one stvaraju statistički beznačajno viši rizik za venske tromboze (u odnosu na II generaciju pilula), za dodatno 1 do 2 žene na 10.000 korisnica godišnje, što najviše iznosi 0,2‰. Istovremeno  drospirenon je nezamjenjiv u svom antiandrogenom i psihotropnom učinku. Optimalan je za žene s povišenim krvnim tlakom i sklonošću edemima. Ciproteron je superioran u liječenju akni i pojačane dlakavosti (slika 2).

Slika 2.

Rizik za moždani udar i infarkt miokarda vrlo je nizak u mlađih i zdravih žena. Povišenje tih rizika za 0,3 žene na 10.000 ž/g. možemo očekivati samo onda kada se pilule neindicirano koriste uz pušenje duhana, korištenje droga, debljinu, visok tlak, dislipidemiju, teške migrene, antifosfolipidni sindrom i uz više kardiovaskularnih rizika.

Nedavno je objavljeno da samo u općoj populaciji, žena dobi 35-44 godine raste smrtnost od KVB.

Istinitost navedenih tvrdnji pokazuju dva nedavna istraživanja o smrtnosti uz pilule (slika 3).

Slika 3. Uz pilule niži je rizik za KVB i smrt

Više je studija koje su objavile da pilule s III i IV generacijom gestagena stvaraju dvostruko niži rizik za infarkt miokarda od druge generacije. Bivše korisnice hormonske kontracepcije imaju kasnije niži rizik za aterosklerozu i koronarnu srčanu bolest.

 

Diane 35 – dosadašnji nalazi u rizicima

Pilule Diane 35 kombinacija su 35µg etinil estradiola i 2mg ciproteron acetata. Od 1981. godine u uporabi su kao lijek za hiperandrogenizam i sindrom policističnih jajnika (PCOS),  ali istovremeno one su za te pacijentice i kontracepcija. Diane su za navedene indikacije registrirane u 135 zemalja svijeta i procjenjuje se da ih je u 30 godina koristilo više od 30 milijuna žena, u trajanju od 3 do 4 godine. Zadnju godinu u svijetu je Diane 35 koristilo 3,1 milijuna žena, uz prijavljenih 41 venskih tromboza. Vjerujemo da su te komplikacije bile barem dvostruko češće, ali nisu službeno prijavljene. Kao komplikacije prijavljena su 3 smrtna slučaja u korisnica Diane, ali nije sigurno jesu li te pacijentice iz Francuske. Valja podsjetiti da je PCOS samostalan rizični čimbenik za VTE i ATE.

Nema dvojbe da Diane, kao i pilule druge vrste, povisuju rizik za venske tromboze za manje od 1‰, a za arterijske tromboze 0,2 na 10.000 ž/g. Stoga su očekivani rizici na 3,1 milijun korisnica (1 godina u svijetu) za 2 do 3 tisuće žena. Pilule s ciproteronom imaju niži rizik za arterijske tromboze (ATE) od hormonske kontracepcije s LNG.

Razlozi za uočljiv nesklad između očekivane učestalosti komplikacija i onih koje se prijavljuju, su u brojnim supkliničkim, blažim i neprepoznatim trombozama. Također i u drugačijim dijagnostičkim kriterijima u kontroliranim epidemiološkim studijama, koje referiraju značajno višu učestalost VTE.

U slici 4 prikazujemo povezanost Diane s VTE prema prijavcima agencija za lijekove.

Prema ovom prikazu učestalost venskih tromboza uz Diane značajno je niža od očekivane i dodatni je rizik za 2 do 20 žena na 100.000 pacijentica. Uzroke smrti ne možemo analizirati jer oni nigdje nisu ni objavljeni. Navodi o povezanosti s lijekom Diane nisu dovoljni, jer su umrle mogle imati niz rizika i višestruke razloge za smrt. Izostala je i usporedba sa općom populacijom istih osobina, tj. koliko je VTE i smrti bilo u 7 milijuna žena iste dobi koje nisu koristile hormonsku kontracepciju. Nedvojbeno je da su svi rizici niži od očekivanih.

Pilule su jedan od najistraživanijih preparata u povijesti medicine. Višekratno je dokazano da preuvečani nalazi komplikacija nastaju zbog neizbježnih preklapanja rizika, usporedbe nesukladnih populacija i činjenice da na novu vrstu pilula prelaze one žene koje su bolesnije i nezadovoljne bivšom kontracepcijom (preferential prescribing i healthy user bias).

Ova analiza i prikaz sigurno će u budućnosti doživjeti promjene, jer će se postupno objavljivati i znanstvene studije o rizicima Diane 35. Posljedice ove Francuske objave su neizbježne. Strah od svih vrsta pilula brzo se proširio, značajno će se smanjiti uporaba hormonske kontracepcije i porasti će učestalost neželjenih trudnoća, koje će se riješavati abortusom. Jedino pozitivno je ponovno upozorenje da pilule nisu bezazlene, te da je neophodan probir prije početka korištenja, paziti na kontraindikacije, a odabir kontracepcije treba biti individualiziran.

 

Za HDGEHR

Predsjednik Društva

U Zagrebu, 11.02.2013.                               Prof.dr.sc. Velimir Šimunić