Uspješnost medicinski pomognute oplodnje

Uspješnost medicinski pomognute oplodnje

 

Uspješnost metoda medicinski pomognute oplodnje (MPO) znatno je porasla od svojih početaka. Izuzevši artificijelne inseminaciju koja ima stabilan uspjeh već 30 godina. Početni rezultati izvantjelesne oplodnje – IVF-a (in vitro fertilizacija) bili su razočaravajući. Nakon više godina potpunog neuspjeha, prva je trudnoća bila izvanmaternična. Tek godine 1978. rođenjem prvog IVF djeteta, ta je metoda pobudila veliki interes širom svijeta. U najpoznatijim medicinskim centrima započelo je tiho i trajno natjecanje. Redom se i sporo u stručnoj literaturi prijavljuju daljnji uspjesi – Australija (1980.), SAD (1981.), Francuska (1981.), Njemačka (1982.), Austrija (1982.) i, iznenađujuće, Hrvatska (1983.)(1,2,3).

U prvih pet godina IVF se primjenjuje u sve više parova s tubarnom neplodnošću žena, ali rezultati su slabi. Tek 1 do 5% po ciklusu. Tajne uspjeha ljubomorno su se čuvale, a detalji i recepture za izradbu hranilišta nisu se objavljivali i odavali.

Hrvatski rani uspjeh temelji se na nekoliko činjenica, odnosno preduvjeta: tradiciji i već tada naprednoj reprodukcijskoj medicini, želji, znanju i entuzijazmu mlađih stručnjaka, te nesebičnoj i otvorenoj pomoći dvaju IVF centara. Na prvom je mjestu obitelj Kniewald iz Erlangena, a potom edukacija kod dr. A. Lopate iz Melbournea.

Od tih, pionirskih vremena uspješnost se IVF-a povećala 10 puta. Osim prirodnog ciklusa sve se više primjenjuje pripremna stimulacija ovulacije.

Metodom ICSI (1992.) liječe se dotada potpuno neplodni muškarci, a zamrzavanje zametaka (1983.) znatno pridonosi kumulativnom uspjehu. Naizgled čudno, ali zamrzavanje zametaka i jajnih stanica bilježe gotovo istodobni početak, kao i prvi uspjeh. Jednostavnija i šire prihvaćena krioprezervacija embrija brže se razvija i postaje današnji „zlatni standard”. Zamrzavanje oocita duže vrijeme ostaje na „eksperimentalnoj” razini. Ta metoda dobiva snažan poticaj za napredak otkada se u zapadnim zemljama budi ponovni interes za nju. Razlozi su darivanje oocita, očuvanje plodnosti onkoloških bolesnica i socijalno zamrzavanje vlastitih jajnih stanica (3,6).

Širina i mogućnosti današnjih MPO-a toliko su tehnološki napredovale da je njihova primjena potaknula novi val etičkih dvojbi i protivljenja. Ipak, stručne udruge i dalje upozoravaju da MPO ne smije davati sigurnost uspjeha onima koji, odgađajući rađanje, vjeruju u bezgranične mogućnosti manipuliranja plodnošću.

Do danas je liječenjem IVF/ICSI metodama rođeno 6 do 7 milijuna djece. Djeca se ne razlikuju od prirodno začete, imaju isti psihomotorni razvoj. I druga je generacija bez zamjerki i oštećenja. I dalje ostaju kao najveći rizik i zamjerke tom liječenju – hiperstimulacije jajnika i višeplodnost. Rizici od lijekova za stimulaciju ovulacije nisu do danas dokazani. Ipak, preporučljivi su razumni i blaži protokoli i postupci niskog rizika i korektne uspješnosti.

Krovne stručne udruge ESHRE (European Society of Human Reproduction) i ASRM (American Society of Reproductive Medicine) preporučuju sljedeće MPO i utvrđuju optimum izvedbe. Odabir i protokoli ovise o dobi para, nalazima i prethodnim postupcima (6,9):

·   intrauterina inseminacija (IUI)

o   3 do 6 postupaka (prirodni ili stimulirani ciklus)

·   izvantjelesna oplodnja – IVF/ICSI

o   prirodni ciklus – 1 oocita

o   modificirani prirodni ciklus – 1-2 oocite

o   blagi protokoli stimulacije ovulacije – 5-7 oocita

o   standardni (konvencionalni) protokoli – 8-12 oocita

o   o broju oocita za oplodnju suodlučuje par

·    oplodnja u MPO-u

o   IVF – 20-30%

o   ICSI – 70-80%

o   usmjerivanje na isključivo ICSI nema opravdanja

·    prijenos zametaka – embrio transfer (ET)

o   2., 3. ili 5. dan nakon oplodnje

o   dvostruki ET – double ET transfer (DET) – 40-50%

o   jednostruki ET – single embrio transfer (SET) – 50-60%

·    zamrzavanje

o   odabir zameci / oocite – suodlučuje par

o   omogućiti za 40-50% parova

o   polagano ili brzo (vitrifikacija) – nema konsenzusa

o   otvoreni ili zatvoreni sustav – nema konsenzusa

o   zamrzni sve / freze all – rizik od OHSS-a, ostalo

·    komplikacije i rizici

o   hiperstimulacija jajnika (OHSS) – teža ≤ 1%

o   blizanačke trudnoće – < 10%

o   trojci – < 1%

 

Nema dvojbe da nije lako primijeniti sve ove odrednice i održati visoku uspješnost. Jasno da u zemljama s primarnim usmjerenjem na SET (ili DET) rezultati mogu biti u svježem postupku niži. Tada je bolji prikaz kumulativnog uspjeha. Tamo gdje se ne gleda na rizike, nego se primjenjuje visoka doza gonadotropina, uzima se i više od 20 oocita, a s ET vraća 3 i više zametaka, uspješnost je 5 do 10% bolja. Istodobno je učestalost težih OHSS 5% i viša, a višeplodnih trudnoća 30 do 40%. Neki IVF centri u SAD-u imaju i 50% višeplodnih trudnoća.

Pod utjecajem ESHRE, od 1998. godine, u većini zemalja zapadne Europe počinje usmjerenje na DET, a od 2002. godine na SET. Zbog toga se u početku bilježi pad trojaka (i visokoplodnosti), a zadnjih 10 godina i dvojaka. Zamjetan je pad učestalosti višeplodnih trudnoća u EU od 29 na 21% (2008.) s stopom trojaka od 1,1%. U zemljama (Finska, Belgija, Švedska) pokazalo se da vraćanje 1 zametka u 50% IVF-a dovodi do pada stope blizanaca na manje od 10%, a SET u 60 do 70% postupaka rezultira stopom od 5% blizanaca.

U SAD je broj embrija u ET određen s dobi žene (ASRM, 2006.):

·         <35 g.                  SET/DET

·         35-37 g.               DET ili 3 zametka

·         38-40 g.               3 do 4 zametka

·         >40 g.                  4 do 5 zametaka

U Europi se SET danas koristi dva do tri puta češće nego u SAD (7,8).

Rizici blizanaca u IVF-u su dobro istraženi. Prosječno se rađaju 3 tjedna ranije od jednoplodne trudnoće, a težina djece je 1000 grama niža. Blizanci nakon MPO imaju dvostruko češću cerebralnu paralizu od jednog terminskog djeteta. Drugi negativni učinak DET je tzv. „vanishing twin“ sindrom, učinak kod kojeg preživjeli plod ima povišeni rizik niske porođajne težine, prijevremenog porođaja i neuroloških oštećenja. Tom pojavom tumače se razlike IVF jednoplodne djece i spontano začete. Oko 10% jednoplodne IVF djece potiću iz „vanishing twin“ sindroma.

Mjere kojima treba stimulirati SET su:

  • kliničke:
    • poboljšana tehnologija zamrzavanja
    • poboljšane metode odabira embrija
    • blagi protokol SO
    • isticati vrijednost zbirnih rezultata
  • zakonske (financiranje)
    • visoka dostupnost MPO
    • plaćanje više postupaka MPO
    • plaćanje za drugo dijete
    • besplatni IUI i FER
    • dugotrajnije čuvanje zametaka

Usporedba rezultata je otežana i zbog različitih kriterija i terminologije uspjeha (razlozi su različiti). Najviše postignuće je porođaj jednoga živog i zdravog djeteta. Podsjetit ćemo na najčešće oznake za uspješni MPO:

·         biokemijske trudnoće – biochemical pregnancy rate      BPR

·         kliničke trudnoće – clinical pregnancy rate                     CPR

·         vijabilne (životne) trudnoće – viable pregnancy rate      VPR

·         trudnoće koje napreduju – ongoing pregnancy rate      OPR

·         stopa implantacije – implantation rate                             IR

·         živorođena djeca – live birth rate                                        LBR.

 

Općenito su prihvaćene kratice od engleskih naziva pa se i mi njima služimo. Stopa trudnoća izražava se prema započetom ciklusu, aspiraciji oocita, embriotransferu, započetom odmrzavanju ili krioembriotransferu. Kako bi se postupak i rezultat bolje definirao, razlikujemo:

·         svježi IVF/ICSI postupak – primarni

·         postupak iz zamrzavanja/odmrzavanja – sekundarni

·         kumulativni rezultat – ukupni rezultat svježeg i kriopostupka po jednom dobivanju oocita

Krioembriotransfer naziva se u izvještajima i freeze embryo transfer – FER (FET).

 

Važno je istaknuti rezultate prema dobnim skupinama, jer udio liječenih žena starijih od 40 godina bitno mijenja analizu uspjeha.

U prirodnom ciklusu uspjeh je dva do tri puta niži nego u stimuliranom ciklusu. Prikazat ćemo važnije rezultate MPO-a u Europi i Hrvatskoj (ESHRE 2008., Nacionalno povjerenstvo za MPO 2010.).

U Europi je 2008. obavljeno 150 tisuća IUI-a i 405 tisuća svježih IVF/ICSI-a postupaka. Oko 24% liječenih parova imalo je i krio ET (FER). Samo 11,5% IVF postupaka vođeno je u prirodnom ciklusu u Europi, a u Hrvatskoj 15,2%. Neke zadnje analize uspješnosti MPO-a dajemo u tablicama 1., 2. i 3.

Tablica 1.  Kliničke trudnoće nakon intrauterine inseminacije

 

SO – stimulacija ovulacije, TR – trudnoće, BL – blizanci, TRO – trojci

 

Četvrtina svih MPO-a u Europi jesu intrauterine inseminacije. U mlađih žena rezultati su zadovoljavajući sa stimulacijom ovulacije i bez nje. U žena starijih od 40 godina IUI daje vrlo nizak uspjeh u prirodnom ciklusu. U Europi se godišnje obavi i 25 tisuća heteroinseminacija. Godišnji je porast liječenja  MPO-om 6 do 10% (4).

U Hrvatskoj IVF/ICSI u prirodnom ciklusu do embriotransfera dolazi manje od 50% parova. Stopa trudnoća prema ET-u bila je 15,1%, a u mlađih od 40 godina uspjeh je bio 17,2% (5).

Od ukupnoga broja IVF/ICSI postupaka u EU 24,2% bili su postupci odmrzavanja, krio ET ili FER. Zamrzavanje zametaka ili oocita ima u RH samo 14% parova, a sekundarni postupak odmrzavanja čini 8,6% IVF/ICSI ciklusa.

 

Uspješnost medicinski pomognute oplodnje

Tablica 2. Kliničke trudnoće nakon IVF-a u Europi 2008. g.

 

ASP – aspiracija oocita, TR – trudnoće, TRO – trojci

Za ICSI rezultati su 1 do 2% bolji. Promatrajući analize koje su objavljene za ESHRE, može se lako uočiti veliki raspon rezultata. Najbolje rezultate prijavljuju zemlje s vrlo malo postupaka, one u kojih se ET radi s više od 3 zametka, koje nemaju središnji registar i iz kojih je visoka prekogranična migracija. Tako npr. Crna Gora ima najvišu uspješnost IVF/ICSI-a sa 61%.  Jasno je da desetak zemalja koje prijavljuju tako nerealno visoke rezultate (koji se ne mogu provjeriti), povisuju prosjek uspješnosti za cijelu EU. Nekoliko je zemalja koje imaju još vrlo visoku stopu trojaka od 2,7 do 5,9%, što je znatno više od EU prosjeka od 1,1%. To su zemlje u kojih se u 50 do 78% slučajeva u ET prenese 3,4 i više zametaka. Ipak, u 11 godina učestalost višeplodnih trudnoća u EU spustila se s 29,5% na 21,7%. U Finskoj, Belgiji, Švedskoj u 50-70% ET-a prenosi se samo jedan zametak (SET).

Redukcija fetusa obavlja se u 16 europskih zemalja, a preimplantacijska genetska dijagnostika (PGD) u 23 zemlje (10).

 

Uspješnost MPO

Tablica 3. Kliničke trudnoće prema započetom ciklusu za IVF/ICSI – utjecaj dobi žene

 

U SAD-u 2007. g. Uspješnost je IVF-a po započetom ciklusu bila 32,8%, ali uz drukčije protokole i principe. Tamo nije rijetkost aspiracija 30 i više oocita. Potrošnja lijekova za stimulaciju ovulacije po pacijentici je 50 do 80 ampula. U Hrvatskoj se prosječno upotrebljava 24,6 ampula FSH. Zato nije čudno da je broj dosada rođene IVF djece u svijetu podjednak broju ostavljenih embrija u hladnjaku. U najuspješnijim europskim zemljama prosječno se po aspiraciji dobiva 8 do 10 oocita, a u Hrvatskoj 5,5 jajnih stanica. Znači da se u našoj zemlji IVF radi opreznije, primjenjuju se blaži protokoli i izbjegava zamrzavanje. Češće liječenje IVF-om u prirodnom ciklusu i u žena starijih od 40 godina razlog su za slabije rezultate. Standardna stimulacija ovulacije u žena mlađih od 38 godina u RH  ima stopu kliničkih trudnoća prema ET-u od 33,5% (5).

Stopa trudnoća u EU nakon FET-a prosječno iznosi 21,6% nakon zamrzavanja embrija, a 16,6% iz odmrznutih oocita. U Hrvatskoj je 2010. g. iz krio ET-a stopa trudnoća bila 34,2% (embriji) i 17,3% (oocite). Ipak, udio trudnoća iz krio ET-a čini tek 6,3% svih trudnoća. Kao i ranije, IVF u RH uspjeh temelji na svježem postupku (4,5).

 

Literatura

 

  1. Steptoe P.C., Edwards R.G. Birth after re-implantation of human embryo. Lancet;2:366, 1978.
  2. Drobnjak P., Grizelj V., Mačeš E. i sur. Initial results of the in vitro fertilization programm – 1983., J. IVF,1:83, 1984.
  3. Fritz M.A. i Speroff L. Clinical Gynaecologic endocrinology and infertility, Wolters-Kluwer, 8th ed., Philadelphia, 2011.
  4. Andersen A.N. et al. (for ESHRE): ART results from Europian registers by ESHRE, Kongres, Stockholm, 2011.
  5. Šimunić V., Kuna K.. Vrčić H. Rezultati medicinske oplodnje u RH za 2010., Brijuni, 8. Kongres HDGEHR, 2011.
  6. Kovach G. How to improve your ART success-rate, Cambridge, 2011.
  7. Broekmans F.J., Kwee J., Hendriks D.J., Mol B.W., Lambalk C.B. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum. Reprod. Update, 2006;12:685-718.
  8. Gerris J. Single-embryo transfer versus multiple-embryo transfer. Reprod. Biomed. Online 2009;18 Suppl 2:63-70.
  9. The UK National Institute of Clinical Excellence (NICE). NICE Clinical Guidelines 011 for Fertility 2004:112-14.
  10. ESHRE: Comparative analysis of medically assisted reproduction in the EU, Final report, 2008.

 

 
Visit us on TumblrVisit us on BloggerVisit us on ScoopITVisit us on TwitterVisit us on FacebookVisit us on InstagramVisit us on PinterestVisit us on Google Plus