Smjernice u primjeni hormonskoga nadomjesnog liječenja

Smjernice u primjeni hormonskoga nadomjesnog liječenja

Velimir Šimunić

 

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) podrazumijeva primjenu estrogena (s progesteronom u žena s uterusom). Kada žena nema maternicu (u 20% odstranjena operacijom) nije potrebno davanje progesterona, već samo estrogena. Takvo estrogensko nadomjesno liječenje (ENL) ima manju rizičnost. HNL i ENL se provode kako bi se uklonili simptomi koji su posljedica deficita estrogena te kako bi se spriječio gubitak kosti. Različiti pripravci i način primjene mogu imati različitu podnošljivost.

 

 

Simptomi i zdravstveni rizici u postmenopauzi koji se povezuju s nedostatkom estrogena

Menopauzom prestaje generativna funkcija te jajnik postaje žlijezda koja proizvodi samo androgene. Nedostatak estradiola vrlo brzo u većine žena izaziva promjenu funkcije nekih regija u mozgu. U 80% žena izraženi su simptomi koji traju 2 do 5 godina, a 45% ocjenjuje ih kao uznemirujuće. To su:

  • vrući valovi
  • umor
  • nesanice
  • noćna znojenja
  • pad libida

Domino-efektom ove se tegobe mogu produbiti u promjenu raspoloženja, anksioznost, osjetljivost i depresiju. U daljnjem nedostatku estrogena slijede promjene kože, zglobova i kvalitete vezivnoga tkiva i mišića. Osim bora, gotovo sve žene nekoliko godina nakon menopauze imaju urogenitalnu atrofiju (UGA). Zbog urogenitalne atrofije postupno se pojačava dispareunija, sklonost upalama urogenitalnoga sustava, te druge urološke tegobe (disurija, nokturija, urinarna i koitalna inkontinencija). Urogenitalna atrofija, odnosno estrogenska i androgenska insuficijencija u postmenopauzi, daju doprinos hipoaktivnoj spolnoj želji.

Zbog starenja žena, a dijelom i nedostatka estrogena, sve brže napreduju najznačajnije metaboličke bolesti današnjega čovječanstva. To su kardiovaskularne bolesti i osteoporoza. Najbrže napredovanje ateroskleroze i osteoporoze bilježimo u prvih 5 do 7 godina postmenopauze. Deset godina kasnije, gotovo polovina žena boluje od koronarne srčane bolesti i (ili) generalizirane osteoporoze. Više od 80% svih zloćudnih bolesti žena nastaju nakon 55. godine života, a incidencija im je najviša u 7. desetljeću.

Način života sa štetnim životnim navikama ubrzava starenje i povisuje zdravstvene rizike u žena. Rizici su ozbiljno povišeni uz:

  • debljinu
  • pušenje cigareta
  • prekomjerno korištenje alkohola
  • neprimjerenu prehranu
  • tjelesnu neaktivnost
  • intelektualnu neaktivnost

Od dvadesete do sedamdesete godine života, žene se prosječno udebljaju 15 do 18 kg. Zadnjih godina učestalost debljine godišnje raste za 2%. Debljina (pretilost) je bolest koja smanjuje kakvoću života i narušava zdravlje. Prekomjernu tjelesnu masu ima 50-60% žena u postmenopauzi. Debljina je samostalni rizični čimbenik za mnoge bolesti u postmenopauzi. Prije svega to su venske i arterijske tromboze, te rak.

Najviši zdravstveni rizik nosi androidna (visceralna) debljina, koju obilježuje nakupljanje masti u trbušnom potkožju i visceralno:

 

  • odnos opsega struka i bokova (W-H odnos) ≥0,85
  • opseg struka ≥80 cm

Debljina je samostalni rizični čimbenik za koronarnu srčanu bolest, vensku tromboemboliju (VTE), moždani udar (MU), rak dojke i rak endometrija. Za te bolesti relativni rizik (RR) je između 1,5 i 3,0. Nema dvojbe da simptomi i znakovi postmenopauze, bolesti koje prate starenje, posebno one koje uzrokuju staračku nemoć, znatno umanjuju kakvoću života. Zato je temeljni princip menopauzalne medicine poboljšati i kvalitetu života, a ne produljiti nekvalitetan život.

 

Hormonsko nadomjesno liječenje

Hormonsko nadomjesno liječenje ima važnu ulogu za sve žene s nedostatkom estrogena. To su žene reprodukcijske dobi s kroničnim anovulacijama, s prijevremenom menopauzom, te žene u klimakteriju i postmenopauzi. Većina negativnih događaja povezana je s razinom serumskog estradiola manjom od 50 pg/mL.

Estrogeni dokazano utječu na brojne funkcije stanica, tkiva i organa. Oni imaju ove učinke:

  • povoljno djeluju na neurosekreciju I funkciju mozga
  • usporavaju starenje kože,
  • održavaju zdravlje kosti,
  • utječu na rast i proliferaciju tkiva dojke,
  • utječu na rast i diferencijaciju spolnih organa,
  • potiču vazodilataciju,
  • sprječavaju urogenitalnu atrofiju,
  • zaštitno djeluju na kardiovaskularni sustav,
  • povoljno djeluju na sastav tijela (mišiće i masno tkivo).

 

Terminologija

Zbog nedostatka estrogena indicirana je nadoknada spolnih hormona u žena sa simptomima postmenopauze. Žene koje imaju maternicu nikad ne smiju dugotrajno dobivati samo estrogene zbog povećana rizika za karcinom endometrija. Hormonsko nadomjesno liječenje najčešće je u perimenopauzi i postmenopauzi, te može biti:

  • postmenopauzalno hormonsko liječenje – davanje hormona ženama u postmenopauzi (MHL);
    • estrogensko-progesteronsko nadomjesno liječenje (EPNL ili HNL)
    • estrogensko-nadomjesno liječenje (ENL)
  • sistemsko MHL
    • Oralno
    • Transdermalno
  • lokalno ENL.

 

Korist HNL-a može se očekivati samo onda kad se ono pravodobno započne – tj. u perimenopauzi ili ranoj postmenopauzi (prve 2–3 godine). Samo tada se može očekivati pozitivan učinak HNL-a na simptome postmenopauze, zdravlje kostiju i urogenitalnu atrofiju. Kasni početak smatra se onda kada HNL započinjemo 5 godina nakon menopauze. Tada je već umanjen broj estrogenih receptora (ER) i učinkovitost estrogena je upitna.

U Hrvatskoj 92% korisnica HNL-a su mlađe od 60 godina, a 85% ih započinje HNL-om u perimenopauzi (u prosjeku s 52,1 godinom). Prosječan indeks tjelesne mase (BMI) je 25,5 kg/m2, a svega 8% ih ima hipertenziju.

To su razlozi zašto je 25 godišnje iskustvo s HNL-om u Hrvatskoj sasvim različito porukama randomiziranih kliničkih studija iz SAD-a. Stoga bi bilo važno provesti i u Hrvatskoj studije o učincima hormonske nadomjesne terapije te time provjeriti spoznaje stečene iskustvom, a sukladno većini europskih zemalja (Francuska, Italija, Španjolska, Njemačka). Početak HNL-a u perimenopauzi i niska doza što prirodnijih hormona uvjetuje korist koja znatno nadmašuje tada zanemarive rizike.

 

Indikacije za hormonsko nadomjesno liječenje

Indikacije za HNL su sva ona stanja s trajnijim deficitom estrogena koja stvaraju rizik oštećenja tkiva i organa koji su ovisni o tom hormonu. To su:

  • prijevremena menopauza i amenoreje
  • simptomi postmenopauze
  • urogenitalna atrofija
  • prevencija i liječenje postmenopauzalne osteoporoze.

Estrogeni su najučinkovitije sredstvo za ublaživanje postmenopauzalnih simptoma i do sada nemaju alternative. Oni za 80 do 90% umanjuju intenzitet svih simptoma i vazomotornih smetnji. Time značajno povisuju kakvoću života. Estrogeni u sklopu HNL-a imaju učinak na simptome menopauze uz istodobnu prevenciju osteoporoze. Gestageni mogu potencirati učinak ili oponirati učinku estrogena.

Brojni su dokazi u opservacijskim i randomiziranim studijama da rani početak HNL/ENL-a mogu djelovati kardioprotektivno i neuroprotektivno. Ti učinci nisu nikada primarna indikacija za uporabu HNL-a. Također je uniformno dokazano da HNL reducira rizik za šećernu bolest 30%, i može reducirati smrtnost od koronarne srčane bolesti. HNL umanjuje kalcifikaciju koronarnih arterija. U žena s hipertenzijom u kojih je indicirano HNL najbolji je izbor kombinacija s drospirenonom. Svakako se HNL ne preporučuje za sekundarnu prevenciju CHD i moždanog udara (MU).

Urogenitalna atrofija (UGA) ima velik i negativan utjecaj na zdravlje žena u postmenopauzi – spolnost i njihovu kakvoću života. Samo estrogeni imaju dobrobit za UGA. Sistemno hormonsko nadomjesno liječenje u 25% slučajeva nema dovoljan učinak na UGA. Vaginalni estrogeni za 6 do 12 mjeseci znatno poboljšavaju (umanjuju):

  • 60–85% simptome – znakove vaginalne atrofije
  • 50–70% simptome – znakove urinarne atrofije
  • neke urodinamičke parametre i inkontinenciju
  • rizik rekurentnih uroinfekcija.

Spolna disfunkcija žena u postmenopauzi, posebno umanjeni libido, učinkovito se liječi tibolonom koji ima blago androgeno djelovanje. Za tu indikaciju mogu se koristiti I androgeni.

Estrogeni i neki gestageni u HNL-u imaju dokazan učinak na povišenje koštane mineralne gustoće (BMD) za 4 do 15% i čuvaju zdravlje alveolarne kosti. To rezultira smanjenim rizikom za frakture za 25–40% i povišenom retencijom zuba za 30–50%.

Bez obzira na dob žene, HNL ima brz učinak u sprječavanju osteoporoze, posebno ako se započne u perimenopauzi. Nakon prekida HNL-a rezidualni je učinak čini se kratak. Iznosi još 1–2 godine. Ipak velika, dugotrajna studija je pokazala, da 3 godine njihove tzv. catch-up terapije, dugotrajno održava zdravlje kosti, i za 50% trajno smanjuje rizik fraktura.

Posebna je prednost HNL-a da smanjuje rizik fraktura i u žena koje nisu u rizičnoj skupini (low risk), ili je rizik nepoznat. Ta skupina žena ima 40% svih fraktura. Jedan dio bolesnica (20%) treba za osteoprotekciju dugotrajno hormonsko nadomjesno liječenje.

Rani početak HNL-a i viša doza imaju bolji učinak na zdravlje kosti. Utvrđeno je da osteoprotektivno djeluju i niže doze HNL-a, ali ima više rezistentnih pacijentica (low responders – 5–8%). Vrlo niska doza (ultra-low) nije uvijek dostatna za antiresorptivni učinak na vratu bedrene kosti, a slabiji je učinak i na vruće valove.

Blagotvornost svih lijekova za osteoporozu, pa tako i HNL-a umanjena je slabom suradljivošću bolesnica od 25–30%. Nedvojbeno je da HNL ima visoku učinkovitost u ranoj postmenopauzi, dok učinkovitost bifosfonata i raloksifena raste starenjem. Valja istaknuti da HNL smanjuje i rizik padova za 30–60% (KUOPI Study), što umanjuje učestalost lomova kosti.

Zaključno, HNL je nezamjenjivo liječenje za žene koje imaju žestoke postmenopauzalne simptome, imaju rizik UGA i osteoporoze i smanjuje im se kakvoća života. Procjenjuje se da je to više od 60% žena rane postmenopauze. Nije opravdano započeti HNL nakon 60. godine samo zbog prevencije prijeloma, ili u starije žene s CHD. Rani početak HNL može umanjiti rizik Alzheimerove bolesti.

HNLse  i dalje smatra prvom linijom za prevenciju osteoporoze, a važno ga je započeti u prve 3 godine postmenopauze. Prevencija i liječenje osteoporoze najčešće se preklapaju te je razgraničenje teško. To je razlog za tvrdnju da je HNL optimalan izbor za prevenciju i liječenje osteoporoze u mlađih žena u postmenopauzi. Neki gestageni potenciraju učinak estrogena na kost (primjerice, noretisteron acetat – NETA). Za navedene indikacije sve se više rabi i tibolone, koji ima približnu učinkovitost a niže rizike.

 

Debljina

Hormonsko nadomjesno liječenje usporava debljanje u postmenopauzi. Prema nekim studijama, debljanje je u korisnica HNL-a dvostruko manje. Čini se da debele žene u postmenopauzi, koristeći HNL, imaju niži rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti i raka dojke od očekivanog. Takav se zaključak nameće kad usporedimo rizike samo debljine i rizike kada debele žene uzimaju HNL.

Tablica 1. Relativni rizik za neke bolesti u debelih žena s HNL-om

 

 

Rizici hormonskoga nadomjesnog liječenja

Prema dosadašnjim opservacijskim i randomiziranim studijama, svi rizici dugotrajnog uzimanja HNL-a su niski i zajedno nakon 5 godina dosežu 6 do 8‰dodatno (AR – apsolutni rizik). Rizici ovise o dobi žene kada počinje HNL, vrsti preparata, dozi hormona i putu unosa, trajanju HNL-a. Rizici su posebno ovisni o zdravlju žene, debljini i njezinim životnim navikama.

Vrlo je teško danas suprostaviti povoljne nalaze ranijih opservacijskih studija, metaanaliza I kliničkog iskustva, nedavnim rezultatima randomiziranih kliničkih istraživanja (uglavnom iz SAD), koji se smatraju najvišim stupnjem medicine temeljene na dokazima. Zato se neprestano objavljuju nove metaanalize I rezultati “post hoc” istraživanja. Razlike u nalazima često se tumače drugačijom vrstom istraživanog MHL i neskladu liječenih populacija. Velike randomizirane studije nužno su kratkotrajne, a istraživanje se obavlja u najrizičnijem razdoblju za zdravlje. Takvu usporedbu različitih populacija prikazuje tablica 2.

 

Tablica 2. Usporedba populacija koje rabe HNL

 

Iz navedenog se prikaza lako može zaključiti da je za barem jedan dio rizika preparata Prempro odgovoran kasni početak HNL u populaciji koja nije zdrava. Ipak, Women`s health initiative (WHI) studija, svojim se rezultatima snažno suprotstavila dotadašnjem znanju i iskustvu o HNL-u, i uvelike pridonijela značajnom padu u korištenju hormona u postmenopauzi. Pozitivni rezultati Nurse`s health study, drugačiji nalazi u mlađih žena i upitna statistička značajnost svih WHI nalaza, nisu do danas uspjele reafirmirati HNL. U prilog objektivnosti, rezultate WHI studije koja je prekinuta za 5,2 godine, prikazujemo kao relativni i apsolutni rizik (RR i AR) za korisnice HNL-a. (slika 1).

Slika 1. WHI studija – rizici HNL (E+P) – relativni i apsolutni (dodatni) rizici

Nakon 5 godina uporabe HNL-a ostvaren je dodatni, apsolutni rizik za 2,6‰žena godišnje. U nastavku prikazujemo analize pojedinačnih rizika svih većih i značajnijih istraživanja i metaanaliza.

 

Venske tromboembolije

Egzogeni i endogeni estrogeni povisuju rizik za venske tromboembolije (VTE), baš isto kao i debljina. U postmenopauzi HNL i ENL stvaraju manji rizik za VTE nego hormonska kontracepcija u mlađih žena. Transdermalna HNL nema VTE rizike (tablica 3), kao ni tibolone, te su preparati izbora za žene s rizikom za tromboze, a trebaju HNL.

Tablica 3. Rizik za venske tromboze uz HNL/ENL

 

Koronarna srčana bolest

Randomizirane kliničke studije utvrdile su povišeni rizik za koronarnu srčanu bolest (corronary heart disease – CHD) samo u 1. godini uporabe HNL-a, i u žena starijih od 70 godina. Zaključile su da stoga HNL ne djeluje kardioprotektivno, u što se dugo i čvrsto vjerovalo. Navode li reanalize i novije metaanalize na drugačiji zaključak, trebala bi pokazati slika 2. Skupni rezultati Women`s health study (WHI), Nurse`s health study (NHS), i metaanalize 23 randomizirana istraživanja (Salpeter), nedvojbeno pokazuju da HNL i ENL započeti u ranoj menopauzi djeluju kardioprotektivno. Rizik za CHD postaje značajan početkom HNL u starijoj dobi žena.

 

Slika 2. Relativni rizik (RR) za CHD uz korištenje HNL/ENL u različitoj dobi

Skupni rezultati – WHI, NHS, Salpetar – metaanaliza

 

Rizik za moždani udar

Vrlo slični su nalazi reanaliza WHI studija za rizik moždanog udara uz HNL/ENL. U mlađih žena od 60 godina, moždani udar (MU) je rijedak. Sve randomizirane studije, niska doza HNL u NHS i transdermalni hormoni ne povisuju rizik početkom uporabe u perimenopauzi (RR 1,13 CI 0,73-1,76). Poznato je da je WHI studija (samo estrogeno liječenje) prekinuta radi povišenog rizika za moždani udar – RR 1,31 (CI 0,95-1,97), iako ni taj rezultat nije bio statistički značajan. Godišnji rizik za MU u WHI studiji je za 1‰žena.

Možemo zaključiti da rani početak HNL/ENL djeluje kardioprotektivno, jer je endotel još zdrav s visokom gustoćom receptora. Iz istih razloga u tih žena nije povišen ni rizik za moždani udar. Kardioprotekcija ipak ne može biti jedini razlog za uporabu HNL-a.

 

Rizici za rak

Rizik za rak endometrija i hiperplaziju sniženi su uz kombinirano estrogensko-progesteronsko liječenje (HNL). Zaštitu za endometrij čini i uterini uložak s levonorgestrelom. Rijetko ili prekratko (manje od 12 dana) davanje progestagena u sekvencijskom HNL-u ne ostvaruje optimalnu zaštitu endometrija. Tibolon umanjuje rizik za patološke promjene endometrija. Rizik za rak debelog crijeva je za 30 do 40% niži uz višegodišnju uporabu HNL-a. To je potvrdila i WHI studija (E+P) sa RR 0,56 (CI 0,38-0,81). Dobrobit traje i do 5 godina nakon prestanka HNL. Samo estrogeni (ENL) namaju takvu zaštitnost. Jedina veća studija utvrdila je niži rizik za rak želuca uz HNL (RR 0,48). Dugotrajna HNL ne povisuje rizik za rak vrata maternice. WHI studija nije utvrdila povišenje rizika za rak jajnika. Prema opservacijskim studijama HNL ima protektivni učinak na rak pluća. U WHI studijama, samo estrogeni su bez učinka, a HNL blago povisuje rizik za rak pluća, ali bez statističke značajnosti. Žene mlađe od 60 godina nemaju povišeni rizik. Negativni rezultati se uglavnom preklapaju s pušenjem. Svakako je najviše istraživana povezanost HNL-a i raka dojke.Neposredno pred objavu WHI studije Trudy Bush je objavila metaanalizu 220 opservacijskih istraživanja, u kojoj je RR za rak dojke uz HNL/ENL bio beznačajno povišen – RR 1,08. Od svih istraživanja u 90% je RR bio 1 ili niži. Randomizirana studija, WHI prekinuta je 2002. g. nakon 5,2 godine zbog nalaza o povišenom riziku za rak dojke RR 1,26. Reanalizama konačni rizik RR 1,24, prilagodbom prema čimbenicima preklapanja, izgubio je statističku značajnost (CI 0,97-1,54). Zanimljivo je da u žena koje su prvi put rabile HNL, i mlađe žene WHI studije, nemaju povišeni rizik za rak dojke (RR 1,06 odnosno RR 1,19). Posebno je čuđenje izazvao nalaz WHI samo estrogeni krak koji je nakon 7 godina utvrdio zaštitnost (redukciju) za rak dojke od 20% (RR 0,77). Rizik je bio umanjen u svim dobnim skupinama. Iste nalaze imala je i NHS u kojoj i 15 godina ENL ne povisuje rizik za rak dojke. Neki gestageni (mikronizirani progesteron, didrogesteron) uz transdermalni estradiol kao i tibolone ne povisuju rizik za rak dojke. Suprotno nalazima Million Women Study (MWS) randomizirana studija (LIFT) je pokazala da tibolone ne povisuje, već reducira rizik za rak dojke. Uz HNL/ENL niža je i smrtnost za 25%. Ipak i proturječni navodi o rizicima umanjili su korištenje HNL u SAD za 70%, a u našoj zemlji za 65%. Dok su iz Amerike brzo objavljuje da se bilježi pad incidencije raka dojke, to kasnije nije potvrđeno. U našoj zemlji učestalost raka dojke je uprkos nekorištenju HNL-a, u blagom porastu od 15% u posljednjih 10 godina. Današnja učestalost raka dojke posvuda je ista kao i prije desetak godina, bez povezanosti s HNL-om. Zaključilo se da HNL može samo biti akcelerator, ali ne i induktor raka dojke.

 

Vrste hormona u postmenopauzalnom nadomjesnom liječenju

Pripravci za HNL su raznovrsni prema odabiru estrogena, gestagena i njihovoj dozi. Najčešći estrogeni i gestageni u HNL-u prikazani su u tablici 4.

 

Tablica 4.  Vrste estrogena i gestagena koji su u sastavu HNL

 

Aktivnost različitih estrogena i gestagena je različita. Valja istaknuti da su kombinirani konjski estrogeni (CEE) najsnažniji, te da su im mnogi metaboliti nepoznati. Pušenje povećava metabolizam estrogena, što je važno pri doziranju. Sve važnije studije u SAD-u, posebno one randomizirane (Women’s Health Initiative, HERS) istraživale su samo pripravak Prempro, kombinaciju CEE s medroksiprogesteron-acetatom (MPA) u standardnoj dozi.

Gestageni se primjenjuju samo za zaštitu endometrija, a ne štite od raka dojke. Oni imaju različite učinke ovisno o vrsti, dozi i trajanju liječenja.

Različitost gestagena vidi se i u nalazima velikih studija. Derivati progesterona također su različiti. Prema francuskim istraživanjima, didrogesteron i mikronizirani progesteron ne povisuju rizik raka dojke. Njihov učinak na krvne žile također je različit od MPA. Neki gestageni, naime, presnažno oponiraju pozitivnom djelovanju estrogena na krvne žile. Medroksiprogesteron-acetat najsnažnije utječe na trigliceride, trombinske receptore i inzulinsku rezistenciju. Ima glukokortikoidno djelovanje. Noretisteron-acetat (NETA) ima dodatni pozitivan učinak na vruće valove i osteoporozu. Čini se da najniži rizik donose didrogesteron i progesteron.

Kada bolesnica ima visoki kardiovaskularni rizik ili utvrđenu bolest žila, tada moramo pažljivo odabrati vrstu i dozu HNL-a. Povišeni krvni tlak, dislipidemija, venska tromboza i šećerna bolest, stanja su koja su pogodna za niskodozažno i transdermalno HNL, uz pažljivi odabir gestagena (NETA, drospirenon, didrogesteron, neandrogeni gestageni).

Bioidentični hormoni nemaju nikakvu prednost nad HNL-om i nije im dovoljno istražena djelotvornost ni rizičnost.

 

Doza estrogena u hormonskom liječenju

Na temelju endogene razine estrogena, potreba i osobnih rizika, odabire se početna doza. Današnje su preporuke rani početak HNL-a u niskoj ili ultraniskoj dozi (tablica 5).

 

Tablica 5.  Niska i standardna (visoka) doza estrogena u HNL

 

 

Tablica 6. Gotovi pripravci HNL-a

Podebljani su niskodozirani preparati

 

Početak i trajanje hormonskoga nadomjesnog liječenja

Žene s prijevremenom menopauzom, one u hipoestrogenoj amenoreji i razdoblju tranzicije (perimenopauze), trebaju koristiti sekvencijsko HNL. Nakon toga prelazi se na kontinuirano kombinirano HNL. Liječenje se ne preporučuje bez jasne indikacije, a ono treba biti individualizirano na temelju simptoma, potrebe za prevencijom, anamneze, pretraga I očekivanja pacijentice.

Hormonsko nadomjesno liječenje preporučljivo je započeti s pojavom simptoma. U perimenopauzi se može koristiti i gestagene za regulaciju ciklusa ili oralna hormonska kontracepcija niže doze. Za žene s neurednim krvarenjima i menoragijom odličan je odabir uterini uložak s levonorgestrelom (IUS-LNG- Mirena). Kad se utvrdi da je funkcija jajnika prestala, prelazi se na HNL ili ENL.

Rani početak HNL-a u postmenopauzi važan je jer omogućuje istodobno olakšanje simptoma menopauze i štiti od drugih posljedica nedostatka estrogena. Preporučljive startne doze su 0,5–1 mg dnevno oralno estradiola (ili manje), 0,3 do 0,45 mg CEE (oralno) ili 25–37,5 μg estradiola transdermalno. Započinje se uvijek najnižom učinkovitom dozom. Učinkovitost doze redovito se evaluira, te se doza prilagođuje individualno. Ponekad su u perimenopauzi potrebne više doze koje se starenjem smanjuju. Doza i vrsta preparata se barem jednom godišnje mora revidirati.

Trajanje liječenja ovisi o indikaciji, učinku, nuspojavama i rizicima. Potrebu za nastavkom liječenja može se utvrditi privremenom obustavom HNL-a. Za prevenciju i liječenje osteopenije i osteoporoze potrebno je dugotrajno HNL (barem 5 godina). Dugotrajno je i liječenje urogenitalne atrofije, pa se stoga za tu indikaciju, često nakon sistemnoga provodi samo lokalno ENL. Odličnu učinkovitost usporedivu s HNL s malo rizika ima i tibolone, koji ima i blago androgeno djelovanje.

Prvi razgovor (pregled) i redovite kontrole nužni su ako želimo zadovoljstvo, sigurnost i visoku suradljivost uz HNL. Također je važna dostupnost liječnika u prvim mjesecima primjene HNL zbog tumačenja nuspojava.

Početak obradbe sastoji se od utvrđivanja simptoma i znakova postmenopauze, naslijeđenih i osobnih rizika, bolesti, te fizikalnog pregleda. Prema indikacijama i postupnicima pretrage se proširuju (mamografija, denzitometrija, koštani markeri, ultrazvuk i endometrijska biopsija). Svako neuredno krvarenje iz maternice treba prethodno razjasniti ili otkloniti sumnju na trudnoću. Nema potrebe da se zbog HNL-a češće obavlja mamografija ili PAPA razmaz. Također nije potreban probir za trombofilije.

Kada se očekuje duža imobilizacija, operacija ili slično, HNL se privremeno prekida na 3-4 tjedna. Takav prekid savjetuje se i za bolju osjetljivost i točnost mamografije.

 

Kontraindikacije za hormonsko nadomjesno liječenje

Kontraindikacije za HNL su aktualni rak dojke i endometrija, te dubinska venska tromboza. U bolesnica s kolelitijazom, te bolesti žučnjaka ili jetara, mogu se primijeniti transdermalni pripravci.

Ako postoji visok rizik venske i arterijske tromboze, kao i osobni rizik raka dojke, tada HNL treba izbjegavati.

 

Sažetak preporuka za hormonsko nadomjesno liječenje

Takvo je liječenje je blagotvorno u rješavanju postmenopauzalnih simptoma te je opravdano kada ti simptomi umanjuju kvalitetu života. HNL treba provoditi najnižom učinkovitom dozom kroz najkraće moguće vrijeme i evaluirati jednom godišnje. Liječenju uvijek treba biti individualizirano sukladno potrebama i rizicima svake pacijentice ponaosob. HNL ne treba provoditi dulje od 5 godina, osim u posebnim indikacijama. Za tu tvrdnju nema znanstvenih dokaza. Lokalna primjena estrogena može se provoditi dulje vrijeme kako bi se uklonili simptomi urogenitalne atrofije koja je kasnija manifestacija deficita estrogena. HNL ima učinak na frakture u osteoporozi dok se uzima, no taj učinak nestaje nekoliko godina po prekidu provođenja HNL. HNL blago povećava rizik karcinoma dojke. Rizik je ovisan o trajanju HNL-a, a ne o dozi hormona i obustavom HNL-a vraća se na ishodišni. Rizik je veći ako se uz estrogene koristi i progestagen. HNL povećava gustoću dojki u 25% žena što smanjuje osjetljivost mamografije. HNL ne pridonosi primarnoj ili sekundarnoj prevenciji ishemične bolesti srca ili cerebrovaskularnog incidenta. Takvo je liječenje je kontraindicirano u žena s kliničkim znakovima ishemične bolesti srca ili cerebrovaskularne bolesti. NHL povećava rizik tromboemboličkih incidenata te se ne provodi u žena s tromboemboličkim incidentom u anamnezi. Progestageni primijenjeni bez estrogena u žena koje ne smiju uzimati estrogene mogu povoljno utjecati na postmenopauzalne simptome, ali uvećavaju rizik karcinoma dojke, a visoke doze uvećavaju rizik tromboemboličkih incidenata.

Možemo zaključiti da 10 godina nakon WHI studija bilježimo pad uporabe HNL-a za oko 70%. Za te pacijentice ne postoje alternativni lijekovi za simptome I UGA. Spolna disfunkcija je također zanemarena. Zadnji izvještaji ukazuju na porast učestalosti fraktura.

Najštetniji je dramatičan porast uporabe antidepresiva u zapadnom svijetu, ali i u nas. U SAD postoji vrlo popularna kombinacija prozaka i bisfosfonata (PROFOX). Istovremeno ne bilježimo pad incidencije raka dojke.

U prilog “timing hipoteze” I reafirmaciji HNL, govore i nalazi nedavno objavljene randomizirane studije iz Danske (DOPS). To istraživanje rizika desetogodišnjeg korištenja kombinacije estradiola i NETE, utvrdilo je da HNL započeta u ranoj postmenopauzi (s 51 g.) donosi samo dobrobit. Za 30-50% su umanjeni rizici za CHD, MU, rak dojke i smrtnost, za žene s dugotrajnom uporabom HNL-a (koje nije PremPro).

Literatura

  1. Aging menopause, cardiovascular disease and HRT. Proceedings of the 8th IMS workshop. Climacteric 2009;12(Suppl 1).
  2. Barlow DH. Menopause and HRT – the state of the art in Europe. Maturitas 2005;51:40-47.
  3. Bush TL, Whiteman M, Flaws JD. Hormone replacement therapy and breast cancer: A Qualitative rewiev. Obstet Gynecol, 2001;98:498-508.
  4. Chiasson JL, Brindisi MC, Rabasa-Lhoret R. The prevention of type 2 diabetes: what is the evidence? Minerva Endocrinol 2005;30:179-91.
  5. Chlebowski R, Anderson G, Manson J, et al. Lung cancer among postmenopausal women treated with estrogen alone in the Women`s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1413-21.
  6. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s health initiative randomized trial. JAMA, 2003;289:3243-53.
  7. Clarkson TB, Appt SE. Controversies about HRT – lessons from monkey models. Maturitas 2005;51:64-74.
  8. Cody JD, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, Glazener CMA. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art.No: CD001405.
  9. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet, 1997;350:1047-59.
  10. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. For the LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N. Engl.J.Med. 2008;359:697-708.
  11. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA, 2004;292 (13) 1573-1580.
  12. de Lignieres B, de Vathaire F, Fournier S, Urbinelli R, Allaert F, Le MG, Kuttenn F. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3175 women. Climacteric 2002;5:332-340.
  13. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and breast cancer. Hum Reprod Update 2004;11 (4):281-293.
  14. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J. Clin Oncol 2009;27:5138-3.
  15. European agency for the evaluation of medicinal products. EMEA public statement on recent publications regarding hormone replacement therapy. http:www.emea.eu.intdec.2003.
  16. Gompel A, Plu-Bureau G. Is the decrease in breast cancer incidence related to a decrease in postmenopausal hormone therapy? Ann NY Acad Sci 2010;1205:268-76.
  17. Gompel A, Rozenberg S, Barlow DH; EMAS board members. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2008;61:227-32.
  18. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willet WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-41.
  19. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch. Intern. Med. 2008;168:861-6.
  20. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J. Women`s Health 2006;15:35-44.
  21. Henderson VW, Benke KS, Green RC, Cupples LA, Farrer LA. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer`s disease risk: interaction with age. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:103-5.
  22. Hulley S, Furberg C, Barret-Connor E, et al. Non-cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERSII). JAMA, 2002;288:58-66.
  23. Kopernik G, Shoham Z. Tools for making correct decisions regarding hormone therapy. Part II. Organ response and clinical applications. Fertil Steril, 2004;81 (6):1458-1477.
  24. Lewis V, Hoeger K. Prevention of coronary heart disease: a nonhormonal approach. Sanin Reprod Med, 2005;23:157-66.
  25. Lobo RA, Clarkson TB. Different mechanism for benefit and risk of coronary heart disease and stroke in early postmenopausal women: a hypothetical explantation. Menopause 2011;18:237-40.
  26. Lobo RA. Appropriate use of hormones should alleviate concerns of cardiovascular and breast cancer risk. Maturitas 2005;51:98-109.
  27. Lobo RA. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from two large clinical trials. Arch Intern Med 2004;64:482-4.
  28. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-34.
  29. Mikkola TS, Clarkson TB, Notelovitz M. Postmenopausal hormone therapy before and after Womenžs Health Initiative study: what consequences? Ann med 2004;36:1-12.
  30. Million Women Study Collaborators. Br
  31. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet, 2003;362:419-27.
  32. Morch I, Lokkegaard E, Andreasen A, et al. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298-305.
  33. Nappi RF, Polatti F. The use of estrogen therapy in women`s sexual function. J. Sex Med 2009;6:603-16.
  34. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2010;17:242-55.
  35. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing group for the Women`s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women`s Health Initiative randomizes controlled trial. JAMA; 2002:288:321-33.
  36. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J. Gen. Intern. Med. 2006;21:363-6.
  37. Schierbeck LL, Rejnmark, Tofteng CL et al. Effect of HRT on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial, BMJ, 2012, 345:6409.
  38. Šimunić V, Banović I, Ciglar S et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. I.G.O 2003, 82:187-197.
  39. Šimunić V, Ciglar S, Pavičić Baldani D. Klimakterij I postmenopauza – hormonsko nadomjesno liječenje; FotoSoft, Zagreb, 2002.
  40. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis. Climacteric 2010;13:429-32.
  41. Stardee DW, Pines A. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. 2011., International Menopause Society: Climacteric, 14:302-320.
  42. Welton AJ, Vickers MR, Kim J, et al. Health related quality of life after combined hormone replacement therapy: randomised controlled trial. BMJ 2008;337:a1190.doi:10.1136/bmj.a.1190.
  43. Whitmer RA, Quesenberry CP, Zhou J, Yaffe K. Timing of hormone therapy and dementia: The critical window therapy revisited. Am. Neurol 2011;69:163-9.