Neplodnost je bolest reprodukcijskih organa žena, i još češće muškaraca. U nas je 17% parova neplodno, uzroci su multifaktorijalni, a nerijetko ostaju i nepoznati. Gotovo svi uzroci neplodnosti liječe se medicinski pomognutom oplodnjom (IVF-om). Na žalost 70% pacijentica je starije od 35 godina što je nerijetko povezano s zdravstvenim rizicima koje donosi dob. Liječenje IVF-om i trudnoća su stanja koja mogu povisiti rizik poremećenog zgrušavanja i potencirati prikrivene zdravstvene slabosti. Na žalost, to su i ciljevi SARS-Cov-2 virusa. Zato cijepljenje u pripremi ili u trudnoći nema alternativu.
Do sada je objavljeno više od 200 tematskih znanstvenih radova, a gornju tvrdnju opsežno obrađuje pregledni rad upravo objavljen on-line (Reproductive biology, 21/4, December 2021).
Ukratko ćemo obrazložiti navedene tvrdnje.
Bolest COVID-19 i oštećenja reprodukcije
Covid-19 je uvijek ozbiljna bolest koja može naglašeno ili tiho oštetiti reprodukcijske organe muškarca i žene. U trudnoći su mogući dodatni poremećaji. Invaziju SARS-CoV-2 virusa obavljaju glikoproteinski šiljci virusa koji se vežu na memebranske receptore stanica domaćina. Receptori angiotensin converting enzyme-2 (ACE-2), NRP-1, BSG, CD147 i catephsin ubrzavaju prodor virusa u većinu organa i izazivaju snažnu upalu i oštećenja. Što je više receptora snažniji je razarajući učinak virusa, ali i patofiziološki odgovor stanica. Dolazi do disfunkcije organa, što se najviše očituje kao akutna pneumonija, bronhitis, dispneja i poremećaji disanja. Ulazne mehanizme za virus imaju i srce, probavni trakt, jetra, bubreg i koža. Također i spolni organi muškarca i žene. Poremećena disfunkcija gonada, disbalans hormona , otežana implantacija, posljedice su invazije virusa. Narušeno je reprodukcijsko zdravlje bolesnih osoba.
Učinci Covid-19 upale jesu poremećaj renin-angiotenzin sustava, oksidativni stres, citokinska oluja, visoka temperatura i mentalni stres. Ulazni receptori za virus dokazani su u testisu, epididimisu, prostati, seminalnim vezikulima, jajovodima, jajnicima (folikuli), uterusu i endometriju. Posebno su izraženi u Leydigovim i Sertolijevim stanicama testisa, što može biti pogubno za spermatogenezu i proizvodnju testosterona. Stimulacija ovulacije i folikulogeneza povisuju ACE-2 receptore.
Coronovirusna upala može reducirati ACE-2 receptore što remeti konverziju angiotenzina i dovodi do poremećaja normalne reprodukcijske fiziologije i plodnosti oba spola. ACE-2 su brojniji u muškaraca. Zato u 40% pacijenata dolazi do značajnog (2-5x) pada koncentracije, motiliteta i morfologije spermija. I lijekovi (steroidi, antiviralni) utječu na sjeme. Oporavak je obično tri do četiri mjeseca.
Opisani su učinci COVID-19 upale na kliničke pokazatelje reprodukcije uz stopu rizika:
Posljedice bolesti mogu dovesti i do dugotrajnog disbalansa hormona, ponavljanog neuspjeha implantacije i dugotrajne umanjene plodnosti. Važno je istaknuti da Covid 19 i posljedice mogu značajno odgoditi liječenje neplodnosti IVF-om.
Njemačko društvo opstetričara ( Deutsche Gesselschaft für G/G) objavilo je visoke rizike za trudnice i fetus ako dođe do COVID-19 bolesti (CRONOS registar):
- 26 puta je povišen rizik mortaliteta
- 4 puta je češći prijevremeni porođaj
- 4-5 puta je viši rizik tromboze
- 80% je viši rizik pre-eclampsije
- 3 puta češće su oboljele trudnice u intenzivnoj skrbi
- 10% ih nužno koristi ECMO
- 20 puta se češće rabi ventilacija
- 2 puta je češća mrtvorođenost djeteta.
Sve studije i stručna društva ističu da rizik trudnica za tešku COVID-19 bolest dodatno povisuju: debljina, hipertenzija, dijabetes, dob >35 godina. Trudnoća je sama stanje povišenog rizika za tromboze.
U Klinici u Petrovoj su utvrdili da je novi delta soj virulentniji. Od sedam oboljelih trudnica dvije su u teškom stanju (28%).
Oko 15% COVID-19 upale imaju dogotrajne posljedice i komplikacije tzv. long Covid (duže od 12 tjedana). Zabilježeno je i 8-12 mjeseci nakon bolesti, postojanje mentalnih poremećaja – tzv.“brain fog“.
Od negativnih patofizioloških efekata COVID-19 upale na reprodukciju valja istaknuti najvažnije:
- Poremećaj renin – angiotenzin sustava (RAS)
- Citokinska oluja i disfunkcija reprodukcije
- Oksidativni stres i poremećeno reprodukcijsko zdravlje
- Vrućica i patofiziologija reprodukcije
- COVID-19 bolest i IVF
Poremećaj renin – angiotenzin sustava (RAS)
RAS je važan kontrolor homeostaze u tijelu. On regulira spermatogenezu, sazrijevanje spermija, motilitet i oplodni kapacitet. Reducira proizvodnju testosterona. U žena se poremećaj RAS-a reflektira na steroidogenezu u jajniku, razvoj folikula, zrenje oocite, ovulaciju i obnovu mejoze. Poremećaji su češći uz PCOS.
Citokinska oluja i disfunkcija reprodukcije
Uznapredovala bolest COVID-19 udružena je sa snažnim imunim odgovorom i izraženom upalom što može dovesti do ozbiljnih oštećenja organa. Obrambena mašinerija tijela dovodi do hiperaktivacije makrofaga i monocita, slijedi pretjerana produkcija proinflamatornih citokina i kemokina. Prenaglašena samoobrana postaje štetna, jer pogrešno modulira funkcije stanica. Proinflamatorni citokini (TNF-α, IL-1ß, IL6/8/10 i dr.) reduciraju funkciju testisa, ovarija i izazivaju upalu. Umanjena je i proizvodnja spolnih hormona.
Poremećaji citokina povezuju se neplodnošću i ponavljanim spontanim pobačajima. Upalna i citokinska oštećenja testisa (uz neplodno sjeme) uz COVID-19, bilježi 5-10% muškaraca. Nepovoljni učinci citokinske oluje izraženi su i u trudnoći. Povezuju se s usporenim rastom fetusa, amnionitisom i ponavljanim pobačajima. Proinflamantorni citokini remete proizvodnju prostaglandina (PGE 2) što može rezultirati dismenorejom, disfunkcijom endometrija i obilnim menstruacijama.
Oksidativni stres i poremećeno reprodukcijsko zdravlje
SARS-CoV-2 može poremećajem RAS-a pojačati oksidativni stres povisiti nusprodukte (ROS) kisika i oštetiti stanice. Te promjene posljedice su i hipoksije i anemije uz COVID-19. Na oksidativni stres najosjetljiviji su testisi, odnosno spermatogeneza. Povišena je DNA fragmentacija spermija.
Vrućica i patofiziologija reprodukcije
Većina COVID-19 bolesnika bilježi srednje do visoku povišenu temperaturu. Poremećena termalna homeostaza remeti funkcije organa, uključivo reprodukcijsku biologiju. Visoka temperatura (>39°C) kroz 2 do3 dana dovodi do oštećenja cikličkog stvaranja spermija, morfoloških abnormalnosti, visoke DNA fragmentacija spermija i naglog pada koncentracije muških spolnih stanica od nezrelih do zrelih oblika. U žena dugotrajna vrućica može poremetiti folikulogenezu i embriogenezu. Slabiji je odgovor na stimulaciju ovulacije, poremećena je steroidogeneza.
COVID-19 bolest i IVF
Patofiziološke promjene koje su ukratko navedene mogu hendikepirati MPO postupke, i znatno umanjiti rezultate IVF-a. Dokazana su oštećenja gameta, posebno spermija i reducirani reprodukcijski potencijal. Smanjena je kvaliteta oocita i blastociste, i poremećen je receptivitet endometrija. To može rezultirati nižom stopom implantacije i ponavljanim neuspjehom embrio transfera. Koncentracija citokina ima nepovoljan učinak na ranu trudnoću. Uz visoku temperaturu manji je broj dominantnih folikula, uz niži estradiol.
SARS-CoV-2 upala blokira ACE-2 receptore i može znatno povisiti rizik ozbiljne hiperstimulacije jajnika (OHSS).
