• 2
  • Jul
  • 0
Author

Vitamin D i reprodukcija

 

Prof.dr.sc. Velimir Šimunić

Poliklinika IVF, Zagreb

www.ivf.hr

 

Vitamin D je steroidni hormon koji se uglavnom sintetizira u koži pod utjecajem ultravioletnog svjetla. Samo 10-15% vitamina D (Vit D) ostvaruje se prehranom. U jetri se konvergira u 25-hydroxy vitamin D (25 OH-D), a renalni enzim 1α- hydroxylaza konačno ga pretvara u aktivinu formu 1,25- hydroxyvitamin D3 (ili calcitriol). Taj enzim postoji u bubregu, ovarijima, mozgu, dojci, prostati i colonu.

Biološka aktivnost Vit D se postiže preko nuklearnog receptora VDR koji je prisutan u većini stanica i tkiva u tijelu. Primarna funkcija Vit D je homeostaza i metabolizam kalcija i fosfata jer značajno pomaže njihovu apsorpciju (za 40-80%). Također sudjeluje u stimulaciji osteoblasta, nuclear factor- κBeta (NF-κB) i aktivaciji osteoklasta, te glomerularnoj reapsorpciji kalcija. Te su aktivnosti važne za pregradnju i održavanje zdravlja koštanog sustava i mineralnu gustoću – bone mineral density (BMD).

Receptori za Vit D dokazani su u ovariju (granuloza stanice), testisu, placenti, uterusu, hipotalamusu i hipofizi. Takva ekspresija receptora sugerira i važne uloge Vit D u reprodukcijskoj fiziologiji. Lokalna produkcija 25 OH-D odgovorna je za regulaciju gotovo 200 gena, što može utjecati na cjelokupno zdravlje. Utvrđeno je da je Vit D biološki aktivan u kontroli funkcije adipocita (masno tkivo-MT), steroidogenezi, imunomodulaciji, kontroli osjetljivosti na inzulin i inflamaciji. Također je Vit D u odnosu s ovarijskom rezervom i folikulogenezom, diferencijacijom stanica, apoptozom i antiproliferacijom.

reprodukcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vitamin D je topiv u mastima i pohranjuje se u masnom tkivu, što umanjuje koncentraciju Vit D u cirkulaciji.

 

Nedostatak vitamina- D

Smatra se da je 30-55% mlađih ljudi, i više od 80% starih u kontinuiranom nedostatku vitamina D. Tradicionalno je nedostatak Vit D definiran prema razini serumskog 25 OH-D (prema Endocrine society):

  • Vit D deficit < 20 ng/ml (50nmol/L)
  • Vit D insufijencija- 20-30 ng/ml (50-75 nmol/L)

Za Institute of medicine (IOM) granične vrijednosti su niže  ̶  deficit Vit D niže od 12ng/ml, a insufijencija između 12 i 20 ng/ml.

Učestalost deficita Vit D porasla je u posljednjih 15 godina četiri puta.

Vjeruje se da globalna epidemija nedostatka Vit D može biti povezana s povišenim rizikom neplodnosti, gestacijskog dijabetesa, pre-eclampsije, anovulacije i policističnih jajnika. Primarno se deficit Vit D reflektira na poremećaje metabolizma kalcija i kosti, te defektnu mineralizaciju.

Razlozi za deficit Vit D je slaba ekspozicija suncu i oskudan doprinos hranom (rijetko se u hranu dodaje  vit D). Kada se koriste kreme za sunčanje visokog faktora zaštite (≥30) reducira se sinteza u koži za 95%. Tamna koža zahtijeva dužu ekspoziciju suncu, a debljina (BMI≥30 kg/m2) je važan uzrok deficita vitamina D. Također poremećaji kao: malapsorpcija masti, nefrotski sindrom, limfomi, hiperparatiroidizam te antikonvulzivni lijekovi uzrokuju deficit Vit D. Hipovitaminoza D svakako je povezana s porastom debljine. Također i leptin utječe na metabolizam Vit D.

Nedostatak Vit D povezuje se s više promjena koje mogu umanjiti reprodukcijski potencijal.

Ne preporučuje se generalni probir za deficit Vit D, već se 25 OH-D određuje samo za rizične skupine.To su indikacije:

 

  • znakovi rahitisa
  • osteopenija- osteoporoza
  • kronične bolesti bubrega i jetre
  • bolesti crijeva
  • barijatrijska kirurgija
  • sarkoidoza,tbc,histoplazmoza
  • debljina
  • neplodnost
  • PCOS
  • lijekovi
  • antikolvuzivi
  • glukokortikoidi
  • antifungitici
  • za AIDS
  • neki limfomi.

 

U literaturi se često ističu povezanost deficita vitamina D s povišenim rizikom za rak colona, prostate, dojke, pankreasa, rizikom za autoimune bolesti, dijabetes, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu i kardiovaskularne bolesti. O redukciji tih bolesti nadoknadom Vit. D nema dovoljno znanstvenih dokaza, pa ni konsenzusa.

Hipovitaminoza D i poremećeni metabolizam kalcija i fosfata mogu razlog za umanjenu spermatogenezu i mušku neplodnost.

Kalcij je dokazani pozitivni signal u spermatogenezi, pokretljivosti spermija i akromosomskoj reakciji. Enzimi mobilizacije Vit D dokazani su u testisu, ejakulacijskom traktu i zrelim spermijima. Ekspresija Vit D signala pozitivno korelira sa koncentracijom, pokretljivošću i morfologijom spermija. O tom pozitivnom učinku Vit D postaje i oprečna mišljenja.

Vitamin D i sindrom policističnih jajnika

U spektru reprodukcijskih poremećaja uz hipovitaminozu-D, najbliža je povezanost sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) i debljinom. Nadoknadom vit D dokazano je poboljšanje fenotipa PCOS-a i povišena inzulinska osjetljivost. Tri mjeseca dodatka vitamina i kalcija bilježi značajan pad androgena i poboljšanje ovulacijske folikulogeneze. Uska je povezanost debljine i PCOS-a pa je teško razotkriti prave putove povezanosti tih bolesti s deficitom Vit D.

Dok se porastom učestalosti debljine samo djelomično može tumačiti trend rasta hipovitaminoze D, vjerojatnije je da je dificit Vit D kofaktor pandemije adipoziteta. Naime, sekundarni hiperparatiroidizam indirektno povisuje ione kalcija u adipocitima, što stimulira adipogenezu i inhibira lipolizu. Debljina je samostalni rizični faktor za deficit Vit D.

vitamin-d-reprodukcija

 

Utvrđeno je da je u pacijentica s PCOS deficit Vit D češći i izraženiji (učestalost u 60-80%) pacijentica. Također deficit Vit D može biti kofaktor za nastanak adipoziteta, inzulinske rezistencije i metaboličkog sindroma, te disfunkciji ovulacija.

Nadoknada Vit D može poboljšati abnormalnosti ciklusa, folikulogenezu i stopu trudnoća u PCOS pacijentica.

Za navedene spoznaje ne postoje uniformni dokazi i konsenzus.

Korekcija deficita vitamina D može ublažiti inzulinsku rezistenciju (IR), hiperandrogenizam i adipogenezu.

Polimorfizam RVD može povisiti sklonost razvoju PCOS-a.

Vitamin D deficit prati debljinu, centralnu debljinu i antropološke mjere za pretilost. U debelih žena potrebna je viša doza za nadoknadu niskog Vit D.

Može se s visokom vjerojatnošću zaključiti da deficit Vit D sudjeluje u patogenezi anovulacija uz PCOS. Nedostatak vitamina povezan je s debljinom, inflamacijom, nižim SHBG-om, inzulinskom rezistencijom i povišenim androgenima. To su glavne poveznice s PCOS-om.

Steroidogeneza, folikulogeneza i rezerva jajnika

Deficit Vit D i debljina (pretilost) snažno utječu na ekspresiju antimüllerovog hormona (AMH). Vit D umanjuje ekspresiju gena za AMH, umanjuje osjetljivost granuloza stanica na AMH i suprimira receptore za AMH. Utvrđeno je da takvim učinkom Vit D potiče sintezu progesterona, estrogena i insulin like growth factor- binding proteina 1 (IGF-BP-1) u granuloza stanicama folikula. Tako Vit D oponira negativnom inhibicijskom efektu AMH. Postoje sezonska varijabilnost serumskog AMH i vitamina D, koji su u zimi za 18-20% niži. Već su ranije dokazane sezonske promjenjivosti u plodnosti. Utvrđena je viša plodnost u ljetnim i jesenskim mjesecima. Ta činjenica opravdava (prema nekima) rutinsku nadoknadu Vit D u zimskim mjesecima. Nadoknada Vit D blokira sezonske promjene AMH i inhibira abnormalno visok AMH u sindromu policističnih jajnika (PCOS).

Preko svojih receptora VDR u endometriju vitamin D utječe na imunomodulaciju i transkripciju gena HOXA 10A, što ističe važnu ulogu u implantaciji.

Povoljna supstitucija u pacijentica s deficitom vitamina D može utjecati na markere ovarijske rezerve i bolju dinamiku razvoja folikula.

Poremećaji ovulacije

Navedeno je da deficit Vit D može biti povezan s anovulacijskom neplodnošću uz PCOS.

Advanced glycation end-products (AGEs) su glukozom modificirane molekule proteina i lipida. Djeluju proinflamatorno, a preko svojih staničnih receptora mogu poremetiti razvoj folikula. Suprotno djeluju cirkulacijski receptori SRAGE koji mogu ublažiti negativne učinke molekula, te pozitivno koreliraju s zdravljem i rezervom folikula. Smatra se da AGEs imaju ulogu u patogenezi PCOS-a, jer učinkom na funkciju teka i granuloza stanica, kompromitiraju normalan razvoj folikula.

Nadoknadom Vit D u PCOS pacijentica utvrđen je značajan porast SRAGE, pad visoke razine AMH, i bolji odgovor na stimulaciju ovulacije. Vitamin D inhibira FSH receptore i receptore za AMH (AMHR-II), a stimulira enzime proizvodnje progesterona (3β HSD).

Nedvojben je učinak normalizacije Vit D na steroidogenezu i stimulaciju proizvodnje progesterona u fazi žutog tijela. Također ima važnu ulogu u receptivitetu endometrija

Zanimljivo, endometrioza se povezuje s relativno visokim vitaminom D. U tkivu endometrioze, peritonejskoj tekućini i serumu žena s endometriozom utvrđena je povišena ekspresija vitamin D- binding proteina (VDBP), VDR i enzima koji sudjeluju u metabolizmu Vit D.

Vitamin D i uspjeh IVF-a

Sve je više studija koje pokazuju uspješnije liječenje neplodnosti i IVF postupke ako je Vit D normalan. Negativni rezultati sličnih istraživanja i dalje ostavljaju to područje bez konsenzusa.

Odgovor na navedena otvorena pitanja pokušala je dati zadnja metaanaliza 11 relevantnih studija (Chu i sur.2018.) s 2700 pacijentica. Učestalost deficita vitamina D bila je 34,6%, a insufijencije 45,3%. Od 2026 pacijentica liječenih medicinski pomognutom oplodnjom, live birth rate (LBR-živorođenost) bio je značajno viši uz normalan vitamin D. Usporedbom uspjeha IVF-a u pacijentica s normalnim Vit D i onih s deficitom (insufijencijom) utvrđeni su statistički značajno bolji rezultati (35-40%) ako je Vit D > 30ng/ml:

  • LBR 1,33 (CI 1,08-1,65)
  • CPR 1,46 (CI 1,05-2,02)
  • CPR 1,39 (CI 1,0-1,93) autologne oocite

U postupcima s donacijom oocita nije utvrđena razlika. Također učestalost spontanih pobačaja bile je ista u pacijentica s normalnim i niskim vitaminom D. Učinak hipovitaminoze D na endometrijski receptivitet i inplantaciju samo djelomično može protumačiti niži IVF uspjeh u toj populaciji. Kako je istraživanje i liječenje deplecije tog vitamina jeftino, ova se metaanaliza zalaže za širu uporabu supstitucije Vit D. Više je istraživanja pokazalo da višak 25OH-D u folikularnoj tekućini značajno povisuje IVF trudnoće.

Dodatni argumenti za korekciju takvog deficita jesu redukcija perinatalnih komplikacija, kao što su gestacijski dijabetes, pre-eclampsija i zastoj rasta fetusa. Također je utvrđena redukcija tip 2 dijabetesa uz normalizaciju cirkulacijskog vitamina d. Nedvojben je pozitivan učinak supstitucije na laktaciju.

Nalazi o negativnom učinku hipovitaminoze D na kvalitetu oocita, embrija i endometrij nisu konzistentni, pa zato i nema definitivnog konsenzusa reprodukcijskih endokrinologa. Čekaju se još rezultati većih kontroliranih istraživanja, jer uspjeh IVF-a determiniraju brojni faktori koji se mogu preklapati i s nedostatkom vitamina D.

Struka je ipak sve više uvjerena da je nadoknada Vit D bezazlena i da pridonosi reprodukcijskom potencijalu, poboljšanju čestih poremećaja i uspjehu IVF-a. Preporuka je postići optimalnu serumsku razinu 25 OH-D od ≥ 30 ng/ml.

Izvori vitamina D

Uz prehranu ili fortificiranu hranu (Vit D) može se značajno povisiti unos tog vitamina. Podsjećamo na slijedeće namirnice bogate vitaminom D (IU- international unit):

izvor-vitamina-d

U nas ne postoji umjetni dodatak vitaminima u hrani (mlijeko, jogurt, putar, sirevi)

Kratkotrajno sunčanje (eritemna doza)……20000 IU

 

Dodatak vitamina D- liječenje

Terapijski vitamin D2 i D3 su skoro identični onom proizvedenom u koži.

U reprodukcijskoj dobi uz indikaciju u žena je preporučljiva nadoknada i liječenje vitaminom D. Posebno u okolnostima anovulacija, debljine, PCOS-e, ponavljanih spontanih pobačaja i ponavljanog neuspjeha liječenja neplodnosti.

Minimalna dnevna doza je 600-800 IU, ali ako želimo održavati razinu Vit D u krvi ≥30 ng/ml vjerojatno je neophodna dnevna doza 1500-2000 IU. Ponekad su za korekciju ozbiljnog deficita Vit D potrebne i značajno više doze (barem početno).

Za zdravlje kostiju i mišića nije potrebna viša doza. Odrasle osobe sa izraženijim deficitom vitamina D mogu koristiti 50000 IU tjedno kroz 8 tjedana (ili 4000 IU do 6000 IU dnevno), a kada se postigne razina u krvi iznad 30 ng/ml, dnevna doza održavanja je 1500-2000 IU.

Debele osobe trebaju dvostruku dozu, kao i osobe koje uzimaju navedene lijekove. Istaknute doze nisu toksične što su pokazale brojne studije. Čak ni 10000 IU dnevo ne remeti metabolizam kalcija. Serumska razina vitamina D od 100-150 ng/ml ne izaziva hiperkalcinemiju, niti stvara rizik oštećenja bubrega (i kamence).

Serumske koncentracije Vit D iznad 150 ng/ml (374 nmol/L) smatraju se toksičnim i imaju štetne učinke.

Unos oko 100 IU dnevno vitamina D povisuje serumski 25 OH D za manje od 1ng/ml.

Vitamin D se može koristiti na usta (kapi, kapsule sprej) i injekcijski- parenteralno.

U zimskim mjeseceima često je potrebna viša doza. Sve je više indikacija koje zahtijevaju istovremenu nadoknadu vitamina D i kalcija (375-500mg dnevno). Terapiju, ili eventualnu toksičnost kontroliramo određivanjem serumske razine 25 OH D i kalcija u krvi. Najčešća preporuka je da dnevna maksimalna doza bude 4000 IU vitamina D. Prema IOM za žene reprodukcijske dobi doze su između 600 IU i 2000 IU.

 

Literatura:

  1. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30.
  2. Irani M, Merhi Z. Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review. Fertil Steril. 2014 Aug;102(2):460-468.e3.
  3. Anagnostis P, Karras S, Goulis DG. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int J Clin Pract. 2013 Mar;67(3):225-35
  4. Wei SQ, Qi HP, Luo ZC, Fraser WD. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99.
  5. Grundmann M, von Versen-Höynck F. Vitamin D – roles in women’s reproductive health? Reprod Biol Endocrinol. 2011 Nov 2;9:146.
  6. Merhi Z, Doswell A, Krebs K, Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):E1137-45.
  7. Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, Kolusari A, Yildizhan B, Sahin HG, Kamaci M. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2009 Oct;280(4):559-63.
  8. Ott J, Wattar L, Kurz C, Seemann R, Huber JC, Mayerhofer K, Vytiska-Binstorfer E. Parameters for calcium metabolism in women with polycystic ovary syndrome who undergo clomiphene citrate stimulation: a prospective cohort study. Eur J Endocrinol. 2012 May;166(5):897-902. Feb 13.
  9. Merhi Z, Irani M, Doswell AD, Ambroggio J. Follicular fluid soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE): a potential indicator of ovarian reserve. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb;99(2):E226-33.
  10. Patra SK, Nasrat H, Goswami B, Jain A. Vitamin D as a predictor of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. Diabetes Metab Syndr. 2012 Jul-Sep;6(3):146-9.
  11. Thomson RL, Spedding S, Brinkworth GD, Noakes M, Buckley JD. Seasonal effects on vitamin D status influence outcomes of lifestyle intervention in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1779-85.
  12. Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, Shu J, Zeitlian G, Hickmon C, Pal L. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010 Sep;94(4):1314-9.
  13. Rudick B, Ingles S, Chung K, Stanczyk F, Paulson R, Bendikson K. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes.Hum Reprod. 2012 Nov;27(11):3321-7.
  14. Luk J, Torrealday S, Neal Perry G, Pal L. Relevance of vitamin D in reproduction.Hum Reprod. 2012 Oct;27(10):3015-27.
  15. Chu J, Gallos I, Tobias A, Tan B, Eapen A, Coomarasamy A. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome: a systematic review and meta-analysis Hum Reprod. 2018 Jan 1;33(1):65-80.
Avatar
admin_iwf

Leave a Comment

You must be logged in to post a comment.