Plodnost i neplodnost kod žena i muškaraca

Plodnost i neplodnost kod žena i muškaraca

 

Plodnost čovjeka manja je nego u drugih vrsta. Također je ona u blagom, ali trajnom opadanju, posebno u razvijenome svijetu. Rođenjem sedammilijarditog stanovnika svijeta, te se tvrdnje čine paradoksalnim, ali su nedvojbeno istinite. Nastojat ćemo ih objasniti.

Kada govorimo o plodnosti čovjeka, valja istaknuti dva često rabljena pojma. Fekunditet je kapacitet parova da ostvari trudnoću i djecu. On se najčešće izražava u jedinici vremena, uglavnom jedan mjesec (ciklus). Ovisan je o brojnim biološkim zbivanjima – spermatogenezi, oogenezi, transportu gameta, oplodnji, implantaciji i normalnom razvoju zametka i fetusa. Iako ti principi ovise o genetskim predispozicijama, reprodukcijske mogućnosti mogu mijenjati okolinski i socijalni uvjeti. Polutanti okoline potiču i mušku neplodnost nekih životinjskih vrsta. Fertilnost  je prosječan broj žive djece koje žena rodi u svojoj reprodukcijskoj dobi (15-45 g.). Fertilnost manja od dva umanjuje demografsku ravnotežu. Većina zapadnih zemalja bilježi fertilnost između 1,3 i 2, a u Hrvatskoj je posljednjih godina oko 1,38 (3).

Razlozi za nesavršenu i umanjenu reprodukciju čovjeka mogu biti:

 

Medicinski čimbenici                          Nemedicinski čimbenici

– ženski                                            – socijalni

– muški                                             – ekonomski

– udruženi                                        – današnji svjetonazor

– nepoznato                                     – nepoznato

 

Svakako valja istaknuti promijenjena stajališta o reprodukciji u zapadnim zemljama, pa i u Hrvatskoj. Oni su doveli do demografske tranzicije koja je posljedica niske fertilnosti. Brojni socioekonomski čimbenici, učestale rastave i kasni ponovni brakovi, te odgađanje rađanja, uzroci su smanjenje broja djece u obitelji. Prihvatljiv je i život para bez djece. Više je već desetljeća moguća manipulacija ženskom plodnošću, pouzdanom kontracepcijom i medicinski pomognutom oplodnjom (MPO). Kontracepcijom je prekinuta povezanost spolnosti i reprodukcije. Žene su postigle slobodu i emancipaciju, ali i mogućnost odgađanja rađanja na dob kada je plodnost umanjena. Istodobno je neopravdano porasla vjera u uspješnost MPO-a. To jasno pokazuju činjenice da danas u Europi žene rađaju prvo dijete 4 do 5 godina kasnije nego prije 20 godina, a čak 20% ima prvu trudnoću nakon 35. godine. U Hrvatskoj žene rađaju prvo dijete s 29,2 godine, 31% svih porođaja događa se između 30. i 35. godine, a samo 14% žena ima 3 ili više djece. U Europi je u 30 godina 5 puta porasla učestalost prvih porođaja nakon 30. godine života. Posljedice su takve odgode  niži mjesečni fekunditet i porast učestalosti neplodnosti. U istom razdoblju u Europi je neplodnost češća za 5-7%, a fertilnost umanjena za 0,4-0,7%. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) neprestano ističe da je fekunditet najviši između 20. i 27. godine života žene i iznosi 20-30%. Na umanjenu plodnost upućuje i neprestani porast liječenja medicinski pomognutom oplodnjom od 10% godišnje. U 2010. godini u svijetu je obavljeno oko milijun postupaka izvantjelesne oplodnje (in vitro fertilizacija – IVF). Jedna od mjera za pad fekunditeta jest i umanjena učestalost dvojajčanih blizanaca u posljednjih 50 godina (1,2).

U mladog para reprodukcijska je sposobnost umanjena i u normalnim okolnostima. Reprodukcijski hendikep nastaje zbog:

·         monoovulacije

·         osjetljivosti spermatogeneze

·         složenog i nesavršenog mehanizma selekcije gameta

·         česte aneuploidije gameta i zametka

·         složenog mehanizma oplodnje i razvoja zametka

·         osjetljive receptivnosti endometrija i implantacije

·         visoke učestalosti reprodukcijskih pogrešaka

·         mogućnosti brojnih epigenetskih učinaka.

Na navedeno ukazuju nalazi brojnih istraživanja, koja su utvrdila da će se i u mladog para, bez dokazane neplodnosti, uz redovite spolne odnose dogoditi reprodukcijski gubitak od 70%. To znači da će od 100 ciklusa u 25% izostati oplodnja, a u samo 45% ostvarit će se blastocista. Najviši, oko 60%, jest periimplantacijski gubitak. Od preostalih 26 do 28 kliničkih trudnoća rodit će se 23 do 25 djece.

 

Slika 1.Plodnost normalnoga mladog para i visoka učestalost reprodukcijskih grešaka

 

Preimplantacijski i periimplantacijski gubitak upoćuju ponajviše na nekompetentne gamete i aneuploidni rani zametak (vidjeti i ranije poglavlje).

Reprodukcijsko zdravlje čovjeka umanjuju:

·         odgađanje rađanja

·         debljina

·         pušenje duhana

·         nenormalnosti maternice

·         spolno prenosive bolesti

·         upale u zdjelici

·         endometrioza i adenomioza

·         miom

·         tubarna trudnoća

·         ginekološke operacije

·         posljedice namjernih pobačaja

·         okolinski i nutritivni čimbenici

·         onkološke bolesti mlađih muškaraca i žena.

 

Uzroci neplodnosti i umanjene plodnosti

Zdravomu mlađem paru prosječno je potrebno 8,5 mjeseci da postignu kliničku trudnoću. Fekunditet ovisi o dobi žene, ali i partnera. Najviši je između 20. i 30. godine  ženina života žene i do 40. godine u muškarca. Optimalni uvjeti za postizanje trudnoće i rađanje u mladosti temelje se na sljedećim činjenicama:

·         žena i muškarac su najplodniji i zdravi

o   fekunditet mjesečno 20-30%

·         zdrave su jajne stanice

·         redovit je spolni život

·         nizak je rizik od aneuploidije gameta

·         nizak rizik od kromosomskih nenormalnosti ploda

·         nizak rizik za bolesti reprodukcijskih organa

·         nizak rizik za spontani pobačaj

·         patološke trudnoće su rijetke.

Optimalna plodnost žene traje 15-ak godina, a u muškarca i do 30 godina. Učestalost neplodnosti u razvijenim je zemljama u 15-17% parova. Definira se kao izostanak trudnoće nakon 1 godine nastojanja u zajedničkom životu. U prvoj godini 70-80% parova postiže trudnoću, a u drugoj godini zajedništva trudnoću će postići samo još 6-7% parova (19).

Neplodnost kod žena i muškaraca

Slika 2.Učestalost neplodnosti u zapadnoj populaciji (primjenjivo i na Hrvatsku)

 

U našoj zemlji neplodnost ili umanjenu plodnost bilježi oko 80 000 parova. Više od polovine ne traži pomoć liječnika. Godišnje se liječi 10 do 12 tisuća parova. Pomoć liječnika traži se prosječno nakon 2,3 godine neplodnosti, a ciljano liječenje počinje nakon 4 godine. U posljednjih 30 godina učestalost je neplodnosti porasla 5%.

Obrazložit ćemo najčešće čimbenika koji su izravni ili neizravni razlog za neplodnost.

 

Dob i odgađanje rađanja

Plodnost se smanjuje starenjem žene i muškarca. Različita je fiziologija gametogeneze, jer se djevojčica rađa s konačnim brojem jajnih stanica, a muškarac proizvodi spermije do starosti. Od sredine intrauterinog života folikuli i oocite neprestano propadaju bez ovisnosti o gonadotropinima ili uz ovisnost o njima. Pred menarhu ih ima 300 tisuća, a nakon 35. godine života samo 25 000. Danas postoje istraživanja koja upućuju na mogućnost postnatalne regeneracije oocite, ali za to se još čekaju čvršći dokazi (1,13).

 

Shema 1.Starenjem se neprestano smanjuje broj folikula (menarha – prva menstruacija u životu)

 

Svaki menstruacijski ciklus odabere iz pričuve dvadesetak antralnih folikula. Od njih će samo jedan ovulirati, dok ostali prelaze u atreziju. Ako žena ima 400 do 450 ovulacija u životu, tada se za svaku utroši oko 650 folikula. Obavlja se probir optimalnih folikula bez obzira na ciklus i ovisnost o FSH. Kada je rezerva folikula u jajnicima drastično smanjena, probir za ovulaciju postaje teži i problematičnog je uspjeha. Sve su češće oocite suboptimalne, nekompetentne zbog aneuploidije. Učestalost aneuploidnih oocita u mlađoj je dobi 22 do 24%. Između 35. i 39. godine života ta je učestalost i viša od 50%, a nakon 40. g. 90% oocita je kromosomski abnormalno (vidjeti tabl. 1.).

To je glavni razlog za sve učestaliju neplodnost žena starenjem, visoki rizik od spontanih pobačaja i slab uspjeh liječenja (5).

 

Slika 3.Starenje i reprodukcija u žena

 

Starenjem žene učestalost spontanih pobačaja raste sa 7 do 8% na 50 do 70% u žena nakon 40. godine. Između 20 i 40% svih ranih spontanih pobačaja se ne prepozna, što se naziva okultnim ili supkliničkim kompletnim pobačajem (1,2).

 

Slika 4.Vjerojatnost postizanja trudnoće i porast neplodnosti starenjem žene

 

Dosadašnja istraživanja pouzdano upućuju na to da je plodnost žene u opadanju već od 32. godine, a nagli pad plodnosti bilježi se nakon 38. godine. Vjerojatnost trudnoće nakon 40. godine naglo se smanjuje na 5 do 20%.

Na nisku reprodukcijsku sposobnost starenjem žene upućuju i dokazane činjenice o aneuploidnim oocitama, učestalost ranih spontanih pobačaja i kromosomskih abnormalnosti fetusa. Većina podataka iz tablice 1. dobivena je iz IVF postupaka. Učestalost je ista kao i prirodna (13).

Tablica 1.Reprodukcijski rizici – povezanost sa ženinom dobi

 

Sličnu učestalost kromosomskih abnormalnosti pokazuju nedavni dokazi iz biopsija blastomera zametaka (FISH metoda).

Tablica 2.Učestalost kromosomskih nenormalnih zametaka u IVF-u ovisno o dobi

Nakon što se UZV pretragom utvrdi aktivnost zametkova srca, vjerojatnost spontanog pobačaja također je ovisna o ženinoj dobi:

·         30 g. – 10%

·         38 g. – 20%

·         42 g. – 40%

Usprkos većem broju zametaka prenesenih ET-om u žena s više od 40 godina, učestalost višeplodnih trudnoća je niska, tek 1,5-2,5%. Navedene činjenice također potvrđuju nisku kvalitetu i nekompetentnost oocita u žena koje su starije od 40 godina.

Sukladno navedenom, starenjem žene smanjuje se i uspješnost liječenja neplodnosti. Dok je u mladih žena uspješnost jednog IVF pokušaja 30-45%, s 40 godina ona iznosti 12-13%, a nakon 44. godine uspjeh je 1,5-2,5% (svjetski registri).

Žene starije od 40 godina imaju i povišene rizike u trudnoći i porođaju. Uz OR (Odds ratio) od 2 do 6 povišeni su rizici u odnosu na mlađu ženu za:

·         spontani pobačaj

·         gestacijski dijabetes

·         hipertenziju

·         placentu previju i abrupciju posteljice

·         carski rez

·         perinatalni i materni mortalitet.

 

Testovi pričuve jajnika

Smanjenje pričuve malih antralnih folikula ograničava mogućnost optimalnog odabira kohorte za folikulogenezu. Manji broj folikula u rezervi jajnika i slabija receptivnost odražavaju se u promjenama proizvodnje i razine hormona. Pada razina antimüllerova hormona (AMH) i inhibina B, a, posljedično tomu, raste FSH. Porast FSH utječe na privremeno povišenje estradiola (E2). Ponavljano povišeni FSH viši od 10 IU/L i razina E2>70 pg/mL (određeni 2. ili 3. dan ciklusa) upućiju na slabu rezervu jajnika i znatno umanjenu vjerojatnost ovulacije i trudnoće. Vrijednosti serumskog FSH > 19 IU/L najčešće su znak da eventualno liječenje nema izgleda za uspjeh. Takve žene, kao i one starije od 44 godine liječe neplodnost darovanim oocitama.

Dob nije uvijek pouzdan pokazatelj plodnosti, jer postoje znatne razlike u žena slične dobi. Istraživanja pričuve (rezerve) jajnika obuhvaćaju biokemijska i ultrazvučna mjerenja temeljne pričuve folikula u jajnicima. Testovi koji se primjenjuju jesu:

·         bazalna razina FSH i estradiola

o   visoka specifičnost i niska osjetljivost

·         Clomiphene citrat dinamički test

o   primjena CC-a i određivanje FSH prije i poslije

o   visoka specifičnost i niska osjetljivost

·         inhibin – B

o   nije pouzdan zbog ovisnosti o gonadotropinima

o   niske vrijednosti (40-45 pg/mL) imaju osrednju specifičnost

·         antimüllerov hormon

o   pouzdan test visoke osjetljivosti i specifičnosti (70-90%)

o   vrijednosti 1,4-5,0 pmol/L – upućuju na nisku rezervu

o   ne predviđa trudnoću liječenjem

·         broj antralnih folikula – AFC (antral follicular count)

o   svi folikuli u oba jajnika – 2-10 mm u promjeru

o   visoko pouzdan pokazatelj rezerve jajnika

o   odlična korelacija s AMH i odgovorom jajnika na stimulaciju

·         volumen jajnika

o   nizak volumen (< 3mL) povezan sa smanjenom rezervom

o   ograničena vrijednost i osjetljivost.

Danas se razina AMH  smatra najpouzdanijim pokazateljem rezerve jajnika i plodnosti žene. Ona je sukladna dobi i broju manjih antralnih folikula, 2 do 10 mm u promjeru. Ultrazvučna pretraga broja antralnih folikula (antral follicular count – AFC) i automatsko mjerenje volumena folikula (sono AVC) koreliraju s dobi žene i razinom AMH. Te odnose prikazuju slike 5. i 6.

Testiranje rezerve jajnika rutinska je priprema za liječenje neplodnosti u žena i stimulaciju ovulacije. Ipak, nijedan test nije pouzdan prediktor trudnoće u IVF ciklusima. Testiranje pričuve jajnika opravdano je u sljedećih pacijentica:

·         dob viša od 35 godina

·         neobjašnjena neplodnost

·         obiteljska pojavnost prijevremene menopauze

·         pušenje

·         prijašnje ginekološke operacije, kemoterapija, zračenje

·         prijašnji slab odgovor na stimulaciju ovulacije

·         povišen rizik od hiperstimulacije

·         planiranje doze fertilitetnih lijekova.

Slika 5.Korelacija snizivanja AMH sa starenjem žene

 

Slika 6.Vjerojatnost postizanja trudnoće prema dobi, AFC i AMH

 

AMH – antimüllerov hormon, AFC – antral follicular count

Starenje i plodnost u muškarca

Suprotno nekadašnjim i tradicionalnim poimanjima plodnosti, utvrđeno je i opadanje plodnosti starenjem muškarca. Nakon 42. godine muškarac teže postiže trudnoću (OR – 2,1). Dokazane su promjene, odnosno neprestani blagi pad:

·         volumena testisa i broja Sertolijevih i Leydigovih stanica

·         volumena ejakulata

·         koncentracije, pokretljivosti i normalnosti spermija (pad 0,2-1% godišnje)

·         androgena i spolne funkcije.

U Francuskoj je u više istraživanja utvrđeno da je u 50 godina, u dokazano plodnih muškaraca, umanjen volumen i koncentracija spermija za 20%, odnosno 40%.

Procijenjeno je da je u darivatelja sjemena u 15 godina plodnost umanjena  7%, a u 45 godina sjeme im je izgubilo 15% plodnosti.

Rezultati metaanalize 61 istraživanja povezali su 50%-tno smanjenje broja spermija s učinkom okolinskih polutanata, i nazvali ga testikularnim disgenetičkim sindromom. Muški fetus in utero je vrlo osjetljiv na endokrinološke disrupcijske kemikalije koje umanjuju funkciju testisa. Posljedice mogu biti i kriptorhizam i hipospadija.

Brojni su mogući epigenetski štetni učinci na testikularno i posttestikularno zrenje spermija. Najčešći su:

– debljina                                                   – alkohol

– pušenje                                                   – droga

– kemijski agensi                                       – genitalna vrućina

– polutanti                                                 – mobitel

– endokrinološki poremećaji                       – stres

Srećom, kompetentna oocita u citoplazmi posjeduje mehanizme metilacije i modifikacije histona, kojima se može popraviti epigenetski uzrokovana šteta u spermijima.

Starenjem žene i muškarca učestalost neplodnosti se povećava i zbog veće mogućnosti za bolesti koje oštećuju reprodukcijske organe. Te bolesti i njihove posljedice 2 do 3 puta su učestalije u žena i muškaraca starijih od 40 godina, nego u mlađih parova. Navodimo najčešće:

·         izostanak ovulacije                       30-40%

·         posljedice upala                            30%

·         ciste jajnika                                   20-30%

·         endometrioza                                 10-15%

·         miomi                                             10-20%

·         adenomioza                                   20%

·         prijašnje operacije                        15%

·         posljedice onkoloških bolesti

 

U našoj je zemlji učestalost muške neplodnosti prije 30 godina bila 22%, a danas je uzrok neplodnosti u više od 50% parova neplodno sjeme.

 

Debljina

U svijetu bilježimo porast debljine u žena i muškaraca od 2 do 5% godišnje. U 20 godina učestalost prekomjerne tjelesne težine (Body mass index – BMI 25-29,9 kg/m2) i debljine (BMI ≥ 30 kg/m2) porasla je 3 puta. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO – WHO) procjenjuje da je u svijetu danas 2 milijarde stanovnika s BMI > 25 kg/m2, a za 5 do 10 godina ta će pojavnost porasti na 3 milijarde debljih od normale.

         Hrvatska, nažalost, slijedi taj trend porasta i po debljini je među prvim zemljama u Europi i svijetu.

Tablica 2.Učestalost debljine u RH

 

 

Zbog svjetske epidemije debljine često se rabi  i pojam Globesity. Debljina se prenosi od majke poremećajima u intrauterinom životu. Debljina majke u trudnoći 4 puta povećava rizik za debelo, makrosomno dijete. Također i intrauterini zastoj rasta fetusa – IUGR (intrauterine growth retardation) stvara sklonost za kasniju dječju debljinu. Oba poremećaja rasta djeteta ostvaruju rizik od 30 do 40% za kasniju debljinu (vidjeti shemu).

 

 

Shema 2. Uzroci i prijenos debljine kroz generacije

         Debljina majke i makrosomija djeteta za 3 do 4 puta povećavaju rizik od juvenilne i adolescentne debljine. U većini zapadnih zemalja i u Hrvatskoj učestalost je dječje debljine u trajnom porastu i pojavnost joj se kreće između 20 i 30%. Dječja je debljina snažan okidač za PCOS i kasnije reprodukcijske i metaboličke poremećaje.

Usporeni rast djeteta (IUGR) te djevojčice niske porođajne težine, povezani su s manjim volumenom uterusa i jajnika, te nižom pričuvom jajničnih folikula. Takve djevojčice imaju često i dugotrajno povišen FSH. Djeca s IUGR-om, u pravilu, brzo „love“ i nadoknađuju tjelesnu masu (catch up growth), što poslije dovodi do rizika od centralne debljine s opisanim posljedicama. Dakle, nutricijski poremećaji intrauterino mogu biti poticaj za nenormalne epigenetske mehanizme.

Masno je tkivo proizvodnjom biosignala u adipocitima uključeno u kontrolu metabolizma i energijske homeostaze, ali i kontrolu reprodukcije. Navest ćemo najvažnije proizvode adipocita koji imaju endokrine i parakrine funkcije:

·         adipokini: leptin, adiponektin, rezistin, apelin, adipsin

·         steroidni hormoni

o   estron

o   testosteron

o   glukokortikoidi

·         citokini i čimbenici rasta

o   TNF-a(tumor necrosis factor)

o   TGF-b(transforming growth factor)

o   IL-6 (interleukin)

·         brojni enzimi lipogeneze, lipolize, steroidogeneze

·         proteini: reninsko-aldosteronskog sustava

·         PAI-1 (inhibitor aktivacije plazminogena).

Masno tkivo sudjeluje u kontroli neurosekrecije GnRH, ali izravno utječe i na funkciju jajnika i folikulogenezu. Debljina je samostalni rizični čimbenik za inzulinsku rezistenciju i hiperandrogenemiju. Potiče i pojačava simptome i poremećaje sindroma policističnih jajnika – PCOS. Adipokini moduliraju funkciju inzulinu sličnog faktora rasta – IGF1 (insulin like growth factor), važnog kontrolora folikulogeneze i steroidogeneze u jajniku. Pojačana sinteza adipokina može signalizirati zrenje oocite, oplodnju, implantaciju i razvoj zametka i fetusa. Najizraženije negativne aktivnosti adipocita ima centralna debljina, koja sudjeluje u reprodukcijim i metaboličkim poremećajima. Negativni učinci debljine utvrđeni su u imunim funkcijama, metabolizmu glukoze i lipida, reprodukcijskim poremećajima i kardiovaskularnim bolestima.

Sve su pouzdaniji dokazi da normalna razina adiponektina i izražaj receptora adipoR1 i adipoR2 imaju niz pozitivnih učinaka na središnju kontrolu ciklusa, funkciju jajnika, endometrija i jajovoda. Učinak na folikul može biti izravan preko protein-kinaze ili učinkom na IGF-1. Adiponektin inhibira LH i hormon rasta te utječe na funkciju ghrelina.  Adiponektin je nizak kod PCOS-a, IR-a i hiperandrogenemije. Adiponektin postaje važan i pouzdan biljeg reprodukcijskoga i općega zdravlja. Povišena razina adiponektina udružena je s boljim rezultatima liječenja neplodnosti i IVF-om.

Debljina u muškarca i neravnoteža biosignala adipocita, negativno utječu na kontrolu i funkciju testisa.

Debljina umanjuje  plodnost u žena i muškaraca zbog navedenih poremećaja koje sažeto ističemo:

 

Usporedba s osobama normalnog BMI-a u žena je za neplodnost zbog debljine OR 2,7, a u muškaraca OR 1,5. Debljina u žena umanjuje plodnost za 20% (NICE, 2004.), a učestalost neplodnosti čak je 33%,  dvostruko više nego uz normalan BMI.

U neplodnih žena u SAD-u samo je 28% onih s normalnim BMI. U našoj zemlji ta je učestalost 37%.

Negativne učinke debljine u žena prikazujemo u tablici 3.

 

 

Tablica 3.Negativni utjecaji debljine na reprodukciju žene

         U pretilih žena visoka je učestalost anovulacija (30-35%), produžena je stimulacija ovulacije. Rezultati IVF-a su 25% slabiji, a rizik od spontanog pobačaja dvaput je veći (30%). Debljina uz PCOS ima još više rizika za neplodnost i rane pobačaje. Debljina se epigenetski prenosi kroz generacije.

Debljina u trudnoći povisuje rizike u trudnoći, porođaju i babinju. Povišen je i perinatalni morbiditet i mortalitet.

Nenormalna  mršavost, manjak masnoga tkiva, odnosno BMI < 20 kg/m2, udruženi su s reprodukcijskim poremećajima. Kada je u sastavu tijela udio masnoga tkiva manji od 20%, nedostatni biosignali dovode do nenormalne neurosekrecije, anovulacija i često amenoreje. Poremećena je energijska homeostaza. Takvi su centralni poremećaji česti uz naglo mršavljenje, malnutriciju i prekomjernu tjelovježbu. Prekomjerna je mršavost povezana s niskim fekunditetom (plodnošću), složenim i skupim liječenjem niže uspješnosti. Uspješnost IVF-a je prepolovljena. U mršavih su žena češće bolesti u trudnoći te komplikacije u porođaju i babinju.

Kao što je koristan pad tjelesne težine debelih od samo 5-10%, tako i porast tjelesne težine u premršavih žena povisuje vjerojatnost trudnoće. Premršave žene koje su povisile tjelesnu težinu za 4 do 5 kg u visokom postotku (60-70%) postižu trudnoću.

 

 

Neplodnost kod žena

Slika 4.Nizak BMI i debljina umanjuju plodnost

 

BMI – body mass indeks (indeks tjelesne mase)

Ispravak povišene tjelesne mase, patološke debljine ili mršavosti, primarne su i važne mjere kod pripreme za liječenje neplodnosti. Valja istaknuti da je nenormalan BMI žena i muškaraca često povezan i s drugim endokrinološkim i metaboličkim poremećajima.

 

Pušenje duhana i plodnost

Pušenje duhana umanjuje plodnost u žena i muškaraca. Usporedbom s nepušačima rizik je od neplodnosti uz pušenje 60% viši (OR 1,60 CI 1,34-1,91). U tablici 4. sažeto prikazujemo glavne štetne učinke duhana na reprodukciju čovjeka.

 

Tablica 4.Negativni učinci pušenja duhana na plodnost

 

Mjesečni fekunditet u para koji puši tek je 8%, triput niži nego u mladog para nepušača. Duhan je jedan od najsnažnijih pokretača epigenetskih učinaka na gamete. To dokazuje i metaanaliza 21 istraživanja o štetnom učinku pušenja na uspjeh izvantjelesne oplodnje – IVF-a (tabl. 5.).

Tablica 5.Usporedba rezultata IVF u parova iste dobi – pušači i nepušači

         Ta studija jasno pokazuje da je u para koji puši uspjeh IVF-a 50% slabiji, a učestalost spontanih pobačaja i tubarnih trudnoća višestruko uvećana.

Kada se uspoređuje stopa trudnoća nakon IVF/ICSI metode u nepušača, prijašnjih i sadašnjih pušača, i tada se bilježe znatne razlike u uspjehu od 33%, 22% odnosno 18%.

U svijetu duhan puši 15 do 35% trudnica. Višekratno je dokazano da pušenje za 20 do 30% povisuje rizik spontanog pobačaja i usporenog rasta fetusa. Dvostruko je viši rizik od abnormalnosti posteljice, disfunkcije pluća u djeteta, kongenitalnih anomalija i povišen je perinatalni mortalitet.

 

Alkohol

Prekomjerna uporaba alkohola također ima nepovoljne učinke na zrenje oocite i mehanizme metilacije. U muškarca alkohol oštećuje spermatogenezu i izaziva arest zrenja spermija. Alkoholizam reducira pokretljivost i morfološka obilježja spermija. U obje gamete povisuje učestalost aneuploidija.

Alkoholizam i više od 8 pića na tjedan u žena povezan je s anovulacijama i endometriozom.

Alkoholizam umanjuje plodnost muškarca i žena za 20 do 30%. Alkohol i pušenje imaju sinergistički učinak za umanjenu plodnost.

Pretjerano uporaba kofeina negativno utječe na plodnost. Više od 2 do 3 šalice kave na dan (> 300 mg) u žena produžuje vrijeme do željene trudnoće. Kofeinizam za 50% povećava rizik od tubarne neplodnosti i endometrioze, a znatno su češći  rani spontani pobačaji. Oko 20% ljudi zapadnoga svijeta i Hrvatske dnevno uporabi više od 300 mg kofeina (3 šalice kave).

 

Ostali epigenetski učinci na plodnost

Okolinski čimbenici mogu utjecati na fenotip ili bolesti i prenositi se transgeneracijski. Prehrana ili toksini ne izazivaju genetske, nego epigenetske mutacije (4,11,14).

Epigenetski mehanizmi reguliraju aktivnost gena bez remećenja redoslijeda DNK i Mendelovih zakona. Izražaj gena očituje se upisivanjem (imprinting) u gene koji su važni za rast embrija, implantaciju i postnatalne promjene. Ekspresija gena može biti epigenetski kontrolirana ili poremećena. Glavni je epigenetski učinak kontrola imprintinga metilacije DNK, modifikacije histona i remodeliranje kromatina, te mehanizmi RNK. Riječ je o promjenama ekspresije gena (izražaja), aktivnosti gena i fenotipa, bez promjena slijeda DNK. Epigenetska je veza između okoline i gena. Epigenetske promjene mogu se usporediti s različitim funkcijama somatskih stanica koje imaju isti genotip, ali različitu ekspresiju gena koja se ostvaruje finim podešavanjem. Metilacija je glavni biljeg epigenetike. Kataliziraju ih DNK methyltransferaze (DNMT). Nedvojbeno, okolinski uvjeti u ranoj fazi razvoja mogu izazvati znatne promjene fenotipa u kasnijem životu. Epigenetsko reprogramiranje i imprinting genoma pobuđuju sve veće zanimanje u humanoj reprodukciji.

Ranije su već navedene neke pojave koje imaju epigenetske učinke na gamete, oplodnju te razvoj zametka i djeteta. Starenje utječe na DNK hipometilaciju ili hipermetilaciju nekih lokusa. Nadalje, to su epigenetski učinci debljine, poremećaja adipokina, pušenje, alkohol i drugo. Metilacija se može reprogramirati i različito utjecati na ekspresiju gena.

Slika 5.Epigenetika u reprodukciji: epigenetske mutacije

 

Slika 6.Normalna i nenormalna epigenetska kontrola

 

Epigenetski učinci na rast djeteta, patološka stanja u trudnoći i porođaju i kongenitalne anomalije katkad se povezuju s neplodnošću i liječenjem neplodnosti stimulacijom ovulacije i MPO. To posebno vrijedi za ICSI metodu, monozigotnu višeplodnost uz kulturu blastociste i drugo. Ipak, te sumnje nisu čvrsto dokazane. Dokazano je da endometrioza može hipermetilirati HOXA-10 gen, dovesti do P4 rezistencije i onemogućiti implantaciju.

Epigenetski su biljezi stabilno uključeni u stanične mitoze, ali se mogu privremeno ili trajno mijenjati pod utjecajima okoline. Okolinski i nutritivni čimbenici koji sigurno ili vjerojatno dovode do epimutacije jesu:

– starenje                                         – neplodnost

– debljina                                         – endometrioza

– pušenje nikotina                         – stimulacija ovulacije

– alkoholizam                                  – IVF/ICSI

– droga                                            – zamrzavanje gameta / embrija

– rak                                                 – radijacijska i kemoterapija

– temperatura

Također, u ljudskoj okolini, uporabi i hrani postoje na tisuće kemikalija, konzervansa, kozmetičkih proizvoda i izvora ionizirajućega zračenja koji epigenetski djeluju štetno i umanjuju plodnost. Na takve učinke posebno je osjetljiva spermatogeneza. Navest ćemo samo one najčešće polutante i endokrine disruptore koji imaju štetnost za gamete, zametak i dijete. Okolinski toksini i ksenobiotici koji štete funkciji Sertolijevih stanica izazivaju testikularni disgenetički sindrom. Mogući je učinak i na kriptorhidizam, hipospadiju i seminom (6,10,4).

 

Slika 7:Intrauterino i postnatalno oštećenje spermatogeneze

         Valja ponoviti da se brojni negativni okolinski uvjeti prenose intrauterino, ekspozicijom majke, ali i u postnatalnom životu. Majčina debljina može utjecati na fetalni testis pojačanom aromatizacijom koja stvara višak estrogena u odnosu na testosteron. Sličan učinak imaju i anabolički steroidi iz mesa, te ksenobiotici (okolinski estrogeni). Estrogeni u industriji dovode do promjene ravnoteže hormona.

Nabrojit ćemo najčešće kemikalije i endokrine disruptore u hrani i okolišu, koji mogu negativno utjecati na reprodukcijski sustav (tabl. 6.).

 

Tablica 6.Češći kemijski proizvodi i polutanti koji štete reprodukciji

 

Od okolinskih uvjeta koji postnatalno oštećuju funkciju testisa treba posebno istaknuti povišenu temperaturu. Čak i plastične pelene mogu štetno povisiti skrotalnu temperaturu. Sve je čvršće dokazano da brzi pad plodnosti muškarca u posljednjih 30 do 50 godina, možemo povezati s rastućom izloženošću:

·         estrogenima i ksenobioticima

·         anabolitičkim steroidima

·         industrijskim proizvodima – nalazimo ih u krvi 90% muškaraca

o   plastika (Bisfenol A), ftalatni esteri

o   teški metali

o   pesticidi i herbicidi

o   otapala

·         način života i zaposlenje

o   pušenje

o   alkohol

o   droga

o   dijeta

o   stres bukom

o   ionizantno zračenje – mobitel

o   temperatura.

 

Ostali uzroci neplodnosti

Neplodnost se definira kao izostanak trudnoće nakon jedne godine zajedničkog, normalnog života para. Uzroci neplodnosti u posljednjih 30 godina neprestano mijenjaju međuodnos. Za triput je umanjena učestalost upala u zdjelici i njihovih posljedica. Istodobno su u porastu muška neplodnost, endometrioza, anomalije i posljedice češćih ginekoloških operacija. Zadnja analiza (2007. g.) učestalosti neplodnosti u 25 nacija, utvrdila je neplodnost u 10% žena reprodukcijske dobi (4 do 17%). Petnaest posto parova traži stručnu pomoć u klinikama. Prije smo opisali kako odgađanje rađanja i debljina umanjuju plodnost. Uzroci neplodnosti para danas su:

·         ženski – 35%

o   anovulacije

o   oštećenje tuba

o   endometrioza

o   nenormalnosti maternice

o   cervikalni faktor

·         muški – 35%

o   supfertilnost

o   infertilnost

·         zajednički – 30%

o   muška neplodnost

o   nerazjašnjena neplodnost

o   kombinirana

o   upale spolnog sustava

o   onkološki problemi.

Prema statistikama Zavoda za humanu reprodukciju u Klinici u Petrovoj, u neplodnih parova liječenih IVF-om, učestalost neplodnih muškaraca u brzom je porastu (samostalan ili udruženi čimbenik), a istodobno je zabilježen pad učestalosti teže oštećenih jajovoda.

 

Tablica 7. Promjene nekih uzroka neplodnosti tijekom 30 godina praćenja

 

 

Prema istim analizama, sadašnji su glavni uzroci ženske neplodnosti prikazani u slici 7.

 

Slika 7.Najčešći pojedinačni uzroci neplodnosti u žena u Klinici u Petrovoj (2010. g.)

 

Valja istaknuti da višestruke (kombinirane) uzroke neplodnosti u žena nalazimo u 45% pacijentica. Kako se rađanje odgađa na tridesete godine života žena, neprestano se povećava  učestalost debljine, povišeno je izlaganje epimutacijama, mijenja se i pojavnost pojedinih uzroka neplodnosti (vidjeti i ranija tumačenja). Posebno ističemo porast incidencije endometrioze i adenomioze, te ranu i čestu odluku za ginekološke operacije. Posljedice mogu biti redukcija tkiva jajnika, njegove funkcije i pričuve. U ponavljano operiranih neplodnih žena udvostručena je učestalost prijevremene menopauze.

U porastu su također kronične upale cerviksa humanim papilomavirusom (HPV) te zahvati i oštećenja vrata maternice.

Posebna i rastuća jest skupina mladih žena i muškaraca koji uspješno izliječe zloćudne bolesti i ostaju neplodni. Stoga je danas od posebne važnosti organizirati brigu za onkofertilitetne postupke (8).

U tablici 8. prikazujemo raspodjelu češćih uzroka neplodnosti. Detaljnije ih opisujemo u kasnijim poglavljima (1,2,19).

  1. Upale spolnog sustava
    1. spolno prenosive bolesti
    2. upale u zdjelici – adneksitis

– hidrosalpinx, opstrukcija tuba

– priraslice

  1. cervicitis,

– Chlamidia trachomatis

– bakterije, molicuti

– virusi – HPV

  1. endometritis
  2. upale muških spolnih organa

– opstruktivna neplodnost

  1. Nenormalna gametogeneza
    1. disfunkcija jajnika – ciklusa

– dob, debljina, pušenje, alkohol, kofein

– amenoreja i kronične anovulacije (WHO I, II i III)

– loša funkcija žutog tijela

– kirurška redukcija pričuve, kastracija

– zloćudne bolesti – liječenje

  1. Nenormalna spermatogeneza

– epigenetski utjecaji

– upale i posljedice, opstrukcija

– endokrinološke bolesti, trauma

– sekrecijska azoospermija

– zloćudne bolesti – liječenje

  1.  Endometrioza i adenomioza
    1. oštećenje funkcije jajnika, uterusa
    2. poremećaji implantacije
    3. priraslice, opstrukcija tuba
    4. poremećeni anatomski odnosi
  2. Nenormalna maternica
    1. poremećaji razvoja – septum, Müllerove abnormalnosti
    2. miomi
    3. polipi endometrija
    4. intrauterine adhezije – Ashermanov sindrom
    5. ageneza maternice
  3. Cervikalni faktor
    1. upalna i kirurška oštećenja
  4. Posljedice kirurških zahvata
    1. endometrioza, endometriom, salpingoplastike, tubarne trudnoće
    2. ciste jajnika i drugi tumori, driling jajnika (PCOS)
    3. operacije uterusa – adenomioza, unifikacijski zahvati, miomektomija
    4. konizacija cerviksa i LLETZ konizacija, te ostale intervencije na vratu maternice
  5. Nerazjašnjena – idiopatska neplodnost

 

Neke bolesti reprodukcijskih organa imaju višestruke štetne učinke i ukratko ćemo ih opisati.

 

Endometrioza

Učestalost je endometrioze u porastu. Prevalencija u općoj populaciji je 6 do 10%, a u neplodnih žena i do 40%. Kirurško i medikamentno liječenje umjerene je uspješnosti i česti su recidivi.

Osim toga što endometrioza stvara priraslice i poremećene anatomske odnose zdjeličnih organa, ona utječe na funkciju jajovoda i implantaciju. Peritonejska tekućina u žena s endometriozom sadržava upalne čimbenike i citokine koji umanjuju plodnost. Utječu na aktivnost cilijarnog epitela jajovoda i inhibiraju tubarni transport gameta, oplodnju i putovanje zametka. Oštećen je mehanizam prihvaćanja ovulirane oocite.

Utvrđeni su i pormećaji folikulogeneze, kvalitete oocita i implantacije. Endometrioza i vjerojatno adenomioza dokazano remete „implantacijski prozor“ reducirajući integrine, izražaj LIF-a i HOXA-10 gena. Dolazi i do disfunkcije interleukina i receptora za progesteron. Izražena je P4 rezistencija. Time se ostvaruju nepovoljni mikrouvjeti za implantaciju blastociste.

Adenomioza postaje sve češći pratilac neplodnosti, jer joj se povišena pojavnost poklapa s odgodom rađanja. Decilijacija endosalpinksa povezana je s pušenjem, a izravni je uzrok tubarne trudnoće.

 

Hidrosalpinks

Hidrosalpinks je distalno zatvorena tuba uterina, proširena i ispunjena tekućinom. U 10 do 30% tubarne neplodnosti nalazimo takve promjene (UZV, HSG, laparoskopija). Posljedica je upale klamidijom trahomatis, neiserijom gonoreje, E. coli, mikoplazmom ili drugim ascendiranim uzročnicima iz rodnice ili cerviksa. Oslobođeni citokini, endotoksini i TNF-aimaju citotoksični učinak i izazivaju decilijaciju, adhezije i opstrukciju distalnog dijela jajovoda. Aktivnost je cilija bitno umanjena.

Pojačana proizvodnja prostaglandina, matriks metaloproteinaza i kolagena, povezane su snažnijom ekspresijom integrina i TGF-bte dovode do fibroze i ožiljaka.

Tekućina je hidrosalpinksa embriotoksična, umanjuje implantaciju i trudnoće nakon IVF-a. Povišen je i rizik od spontanih pobačaja. Upalna tekućina iz tube umanjuju biljege uspješne receptivnosti endometrija (ai b-integrini), LIF i ekspresiju HOXA-10. Cochranove su metaanalize pokazale da odstranjenje hidrosalpinksa prije IVF-a poboljšava rezultate. Normaliziraju se i svi biljezi toksičnosti tekućine iz tube.

 

Miom

Miomi maternice najčešći su dobroćudni tumori u žena reprodukcijske dobi. Do 50. godine života 50-70% žena ima miome. Miome nalazimo u 5 do 10% neplodnih žena, dok su oni samostalan uzrok neplodnosti u 2% pacijentica. Miomi na više načina utječu na neplodnost i češće spontane pobačaje:

·         mehaničke smetnje – submukozni i intramuralni

o   kompromitiraju kavum uterusa, cerviks, tubarna ušća

·         remete kontrakciju maternice

o   remete transport gameta, embrija, implantaciju

·         umanjuju receptivnost endometrija i implantaciju

o   posebno submukozni miomi

o   umanjuju aktivnost HOXA-10 i HOXA-11, te P4R

o   lokalno povisuju androgene

·         potiču vazoaktivne čimbenike i remete vaskularizaciju lokalnog endometrija.

Miomektomija submukoznih tumora i većih intramuralnih znatno povisuje stopu trudnoća i kasniji IVF uspjeh. Nakon operacije učestalost spontanih pobačaja postaje dvostruko manja. Više od pet mioma u maternici uzrokuje slabu reprodukcijsku prognozu. Katkad je upitna potreba enukleacije manjih intramuralnih i supseroznih mioma.

 

Polip endometrija

Polipi endometrija dobroćudna su lokalna zadebljanja, koja mogu umanjiti plodnost – mehanički, poremećajem transporta spermija, remećenjem implantacije. U neplodnih žena, posebno uz nerazjašnjenu neplodnost, histeroskopski se dijagnosticira polip u 10 do 15% bolesnica. Dvostruko su češći u žena s endometriozom. Polip endometrija povezan je s niskim aktivnostima osteopontina, IGFBP-1 i progesteronskih receptora. Često su neosjetljivi na progesteron.

Polipektomija prije liječenja MPO-a dvostruko poboljšava rezultate intrauterine inseminacije ili spontanog začeća. Čini se da polipi manji od 2 cm ne utječu znatnije na rezultate IVF-a. Postoje istraživanja u kojima i veći polipi endometrija ne umanjuju rezultate embrijskog transfera.

 

Endometritis

Endometritis negativno utječe na endometrijsku receptivnost i implantaciju. U 10 do 15% neplodnih žena obradom se mogu utvrditi znakovi endometritisa. Kada je riječ o ponavljanim neuspjesima IVF-a, ti su znakovi izraženi u 40% pacijentica. Žene s kroničnim endometritisom (utvrđen biopsijom) imaju 4 do 5 puta manje kliničkih trudnoća i implantacija. Kod kroničnog endometritisa rijetko se izolira uzročnik, pa se upala smatra nespecifičnom. Stoga je i liječenje empirijsko. Postoji povezanost endometritisa s cervicitisom i bakterijskim vaginozama.

 

 

LITERATURA

 

  1. Fritz M.A. i Speroff L. Clinical Gynaecologic endocrinology and infertility, Wolters-kluwer, 8th ed., Philadelphia, 2011.
  2. Strauss J.F. i Barbieri R.L. Yen and Yaffe’s Reproductive endocrinology, 6th ed., Saunders, Philadelphia, 2009.
  3. Šimunić V. i sur. Kontracepcija i reprodukcijsko zdravlje, FotoSoft, Zagreb, 2002.
  4. Carrell D, Peterson C.M. Reproductive endocrinology and Infertility, Springer, New York, 2010.
  5. Velde E, Burdorf A, Nieschlag E. et al. Is human fecundity decliming in Western countries? Hum. Repr. 25:1348, 2010.
  6. Caserta D., Mantovani A., Marci R. Et al. Environment and women’s reproductive health. Hum. Repr. Up. 17:418,2011.
  7. Racowsky C., Schlegel P.N., Fauser B., Carrell D.T. Bienal Review of infertility, Springer, New York, 2011.
  8. Lobo R.A. Potential options for preservation of fertility in women, N. Engl. J. Med. 353:64, 2005.
  9. Arici A. Fertility, Curr. Op. Obstet. Gyn. 22/3, 2010.
  10. Sakkas D, Alvarez J.G. Sperm DNA fragmentation, Fertil Steril, 93:1027, 2010.
  11. Diaz-Garcia C. Reproductive medicine and inheritance of infertility by offspring, Fertil. Steril, 96:536, 2011.
  12. Pasquali R, Gambineri A., Pagatto V. The impact of obesity on reproduction in women. BJOG, 113:1148, 2006.
  13. Broekmans F., Knauff E, te Valde et al. Female reproductive ageing. Tr. Endoc. Metab., 18:58,2007.
  14. Swain J.E., Pool T.B. ART failure: oocyte contribution to unsuccessful fertilization, Hum. Repr. Up. 14:431, 2008.
  15. Miao Y.L., Kikuchi K., Sun Q.Y. et al. Oocyte aging, Hum. Repr. Upt., 15:573, 2009.
  16. Sloboda D., Hickey M. Hurt R. Reproduction in females: the role of early life environment, Hum. Upt. 17:210, 2011.
  17. Devroey P., Fauser B.C., Diedrich K. (EVAR) Approaches to improve the diagnosis and management of infertility, Hum. Repr. Upt, 15:391, 2009.
  18. Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment, Hum. Repr. Upt., 17:242, 2011.
  19. Šimunić V. i sur. Ginekologija, Ljevak, Zagreb, 2001.