• 17
  • Dec
mikrobiom
Author

Mikrobiomi reprodukcijskog sustava žene

Mikrobiomi reprodukcijskog sustava žene – kada su mikrobi korist, a kada rizik

Velimir Šimunić

Mikrobiomi

 

Mikrobiomi (raniji naziv normalna flora) pokrivaju čitavo tijelo izvana i iznutra, jer ništa u našem tijelu nije sterilno. Tom spoznajom počinjemo shvaćati postojeću sinergiju stanica domaćina i naših nevidljivih ko-stanovnika.

Postaje jasno da je genomski materijal trilijuna microba važan čimbenik u održavanju metaboličkog i reproduktivnog zdravlja. Na funkcionalne promjene i dinamiku microbiota utječu brojni okolinski čimbenici, kao što su prehrana, aktivnosti hormona i antibiotici, ali i adaptacija domaćina na mikrobiom. U tom međuodnosu oba genoma (ljudski i bakterijski) sudjeluju u homeostazi i kontroli imuniteta. Sastav microbioma različit je prema anatomskoj lokalizaciji, a u normalnim okolnostima on je zapreka kolonizaciji patogenih mikroba.

Zdravlje čovjeka ovisi i o optimalnoj simbiozi humanih stanica i tkiva sa uvijek prisutnim mikroorganizmima (bakterijama). Ako želimo koristiti točnu terminologiju, tada naziv microbioti obuhvaća sve mikroorganizme, a njihov genom se naziva microbiom. Normalna je ravnoteža mikrobioma s domaćinom. U ljudskom tijelu je 1014 simbiotskih mikrobnih stanica, odnosno 3.3 milijuna (29%) mikrobnih gena (samo u crijevu), a nešto manje (10%) je i u reprodukcijskom traktu (1 milijun gena). Govori se o više od milijun generacija bakterijskih stanica koje obuhvaćaju jedan ili više ekosustava.

Mikrobioma je deset puta više od humanih stanica u tijelu, i sve se više govori o ravnoteži humanog genoma s bakterijskim genomom. Genetski materijal mikroba čini dakle- drugi humani genom. Patofiziološke promjene microbioma dovode do prijelaza normalne kolonizacije bakterija u disbiozu, oslobađanja upalnih citokina i kliničke (ili subkliničke) upale. Mikrobiološka kultivacija moguća je samo za 20-25% mikroorganizama, zato su veliki doprinos molekularne analize microbioma (DNA microarray) s 16 SrRNA, PCR (Polimerase chain reaction) ili NGS (next generation sequencing) tehnologijama. One omogućuju iscrpnu analizu bakterijskog genoma na svim lokacijama pa i u reprodukcijskim organima. Cjelokupna genetska informacija o microbiomu naziva se metagenom, koji je pokazatelj potencijala mikroba

Prisutnost mikroorganizama u nekom tkivu primarno se može shvatiti kao kolonizacija bez kliničke upale. U 70-80% rodilja mogu se na posteljici (i ovojima) pronaći microbioti koji ne izazivaju prijevremeni porođaj. Fetus treba biti zaštićen od upale, ali istovremeno je za njegov zdravi razvoj neophodna inokulacija microbiota, iz koje se stvara microbiom. Disbioza u trudnoći može upalom (korioamnionitis) potaknuti prijevremeni porođaj.

Mikrobiom, posebno najveći, onaj u crijevu, povezan je kod disbioze s čestim reprodukcijskim poremećajima i bolestima. To su ponajprije debljina i sindrom policističnih jajnika gdje mikrobi proizvode endotoksine koji sudjeluju u kreiranju stanja tihe upale. Učinci endotoksina u jetri i oslobađanje citokina doprinos su metaboličkim rizicima. Stoga briga za microbiom, hranjenje naših mikrobnih stanovnika postaje važan pristup osobnom zdravlju, ali i zdravlju budućih generacija.

Specifičnosti mikrobiota gornjeg dijela reprodukcijskog trakta imaju ulogu u nastanku mioma, endometrioze i adenomioze.

Disbioza se povezuje s učincima Helicobacter pylori, genotoksičnošću i brojnim upalnim i zloćudnim bolestima.

Microbiomi reprodukcijskog sustava dijele se prema lokalizaciji na:

  • microbiomi vagine i cerviksa
  • microbiomi endometrija i jajovoda.

Mikrobioti stvaraju 3D biofilm bakterija duž čitavog genitalnog trakta. U normalnim okolnostima 1ml vaginalnog iscjedka sadrži 108 polimikrobne mješavine u kojoj dominiraju različite vrste lactobacila, dok je u cijeloj rodnici broj microbiota 1010- 1011. U sastavu reprodukcijskih microbioma jesu aerobne i anaerobne bakterije, a poremećaj koncentracije i njihove ravnoteže- disbiotički pomak, dovodi do asimptomatske ili kliničke upale. U rodnici su to bakterijske vaginoze i spolno prenosive bolesti, a u gornjem reprodukcijskom organima to su endometritis, salpingitis, odnosno zdjelične upale (engl. PID- pelvic inflammatory disease). Svakako u cijelom genitalnom sustavu žene bez simptoma, ne vladaju sterilni mikrouvjeti. Pitanje je što je temelj balansiranog microbioma (simbiotički ili komenzalni odnos), a zašto dolazi do parazitskog, bolesnog microbioma.

 

mikrobiomi

Slika 1. Microbioti u genitalnom traktu (Rodnica sadrži 10% tjelesnog microbioma; gornji dio cerviksa je mehanička i imuna barijera)

 

Ljudski mikrobiom utječe na sve faze reprodukcije od gametogeneze, oplodnje, transporta embrija i implantacije. Disbioza može sudjelovati u ranom i kasnom gubitku trudnoće (spontani pobačaji), kao i u intrauterinoj upali s prijevremenim porođajem. Patofiziološka reprodukcijska zbivanja temeljena na disbalansu mikrobioma jesu:

 

  • spermatogeneza
  • oligo/ astenozoospermija
  • leukospermija
  • jajnik
  • poremećaji folikulogeneze
  • gonadotropin rezistencije
  • poremećaji oplodnje, imunog sustava
  • redukcija implantacije, pobačaj
  • intraamnijska upala, IUGR (engl. intrauterine growth retardation), prijevremeni porođaj
  • neonatalna kolonizacija, upale u babinju.

 

Mikrobiomi u vagini

U reprodukcijskim organima žene najizraženiji i zaštitno najvažniji je microbiom u rodnici. Normalan vaginalni microbiom je karakteriziran dominacijom  jednog ili dva tipa Lactobacillus species (L.). Porastom estradiola tijekom menstrualnog ciklusa, primjenom estrogena ili fertilitetnih lijekova raste koncentracija i dominacija Lactobacilla (L. crispatus) koji su temeljna protekcija vaginalnog, ali i cerviko- uterinog eko-sustava. Ostale vrste Lactobacilla- gasseri, jenseni, iners češće su udružene s disbiotičkim microbiomom. Cerviko- vaginalni microbioti u normalnim, zdravim okolnostima pokazuju izraženu dominaciju Lactobacilla i smanjenu raznolikost drugih, pratećih mikroba. Lactobacilli su povezani s pozitivnim učinkom estrogena i nakupljanjem glikogena u gornjim slojevima epitela rodnice. Uz suradnju L. u metabolizmu ugljikohidrata i šećera stvara se mliječna kiselina, temelj zdravog lokalnog ekosustava koji kreira nizak, kiseli pH (pH 3,8-4,4). Visoka koncentracija Lactobacilla karakteristika je samo vagine žene, a ne i drugih vrsta.

Poremećaji vaginalnog microbioma mogu biti uzrok vaginitisa, bakterijskih vaginoza, uroinfekcija i prijevremenog porođaja.

Prema sastavu postoji barem 5 tipova vaginalnih microbiota (engl. CST- community state types). Takvi tipovi označeni s CST I-V ukazuju na dominaciju neke od podvrsta L. s minimalno ili uz višu koncentraciju dodatnih polimikroba u ekosustavu. CST-I ima dominaciju L. crispatus (> 90%) i zdrav je oblik microbioma. CST III-V sadrže L. janseni i L. iners u različitoj koncentraciji, uz polimikrobni mibrobiot- Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Clostridia. Uglavnom microbiot povezan s bakterijskom vaginozom (BV).

Pad estrogena, menstruacija, spolno ponašanje i menopauza potaknuti će CST tranziciju prema disbiotičkom microbiomu, s gubitkom L. crispatus, održanom L. iners, uz porast aeroba i anaeroba. Najsnažniju zaštitu od disbioze vagine ima L. crispatus.

Pilule ne utječu značajnije na eubiozu, održani su povoljni Lactobacilli, dok intrauterini uložak (bakreni i LNG) i dugotrajna kontracepcija pogoduju kolonizaciji kandide i bakterija karakterističnih za bakterijsku vaginozu. Upitno je da li kontracepcija ili spolno ponašanje pogoduje sklonosti za BV i upalu klamidijom, kao i virusnim upalama. Svakako valja podsjetiti da dominacija L. iners (koji proizvodi H2O2) može pogodovati BV.

Bakterijske vaginoze (BV) su stanje polimikrobne kolonizacije, ili disbioze, u kojima je izgubljena dominacija Lactobacilla uz prisutnost Gardnerelle vaginalis (ne uvijek) i gram- negativnih bakterija, te anaeroba. Tanka je i nedefinirana granica između kolonizacije, bakterijske vaginoze i upale rodnice. Asimptomatske BV mnogi smatraju normalnim mikrobiomom. Učestalost BV je visoka:  

  • 29% žena reprodukcijske dobe
  • 50% afro- amerikanki
  • 70% žena s izraženim kolpitisom.

Uz bakterijske vaginoze široke su mogućnosti za polimikrobni mikrobiot Gardnerella, Mycoplasma, Prevotella, Clostridia, Megasphera, Enterobakterije, Atopobium, Staphylococci. Polimikrobni sastav je čest razlog za rezistentnost  BV na monoterapiju metronidazolom ili klindamicinom.

Bakterijske vaginoze dijagnosticiraju se prema Amselovim kriterijima ili Nugent skorom, a detaljna analiza moguća je PCR i 16S rRNA tehnologijama.

Utvrđeno je da su BV značajno češće uz tubarnu neplodnost (OR 2,77; 1,64-4,75), a čini se da ona povisuju rizik vrlo ranih (prekliničkih) spontanih pobačaja (OR 2,36; 1,24-4,51), kliničkih pobačaja i rizik za korioamninitis.

Upalni, patogeni potencijal Gardnerelle vaginalis (GV) ovisi o podvrsti te bakterije koja je kolonizirana, pratećih mikrobiota, te imunom statusu rodnice. Moguće je spolno prenašanje, ali i u 20-30% premerhalnih djevojčica (10-12 godina) se može utvrditi vaginalna GV. Spolno ponašanje, više partnera, novi partner, za 3 puta povisuju rizik za bakterijske vaginoze. Nedvojbeno je da dominacija L. crispatus za 80% umanjuju rizik BV (OR 0,18; 0,88- 0,4), a takav je microbiom protektivan i za zdjelične upale.

Povezanost vaginalne disbioze sa BV, spolno prenosivim bolestima i zdjeličnim upalama, opravdava terapijski pristup bakterijskim vaginozama. Iako mišljenja o potrebi liječenja svih BV nisu jedinstvena, sve smo bliži konsenzusu za primjenu antibiotika ili metronidazola, u kombinaciji s bioterapeuticima  (sistemski i/ili lokalno probiotici). Uvijek valja razmišljati o 20-40% mogućnosti za recidiv. Što je polimikrobnost šira češći je neuspjeh monoterapije. Oponenti argumentiraju da takav aktivan pristup često liječi kolonizaciju i da nepotrebno interveniramo na microbiom. Mi smatramo da utvrđena BV treba liječiti zbog smetnji i navedenih rizika, a vjerovati u oporavak imunosnog sustava kod reducirane zaštite, i izražene polimikrobnosti čini se neutemeljeno.

Priklanjamo se mišljenju većine američkih stručnjaka da kod BV i spolno prenosivih bolesti treba rutinski liječiti i partnera.

Disbalans cervico- vaginalnog microbiota povezan je i s rizikom dvije značajne bolesti:

 

  • spolno prenosive bolesti ( engl. STD- sexually transmitted diseases)
  • upale u zdjelici ( engl. PID- pelvic inflammatory diseases)

 

Gubitkom protektivnog efekta L. crispata, a porastom drugih vrsta Lactobacilla (L. iners; CST III-V) raste osjetljivost za druge mikroorganizme- Chlamydia trachomatis, Gonococcus, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas ili raste sklonost virusnim infekcijama (HPV,HSV, HIV).

Dominacija Lactobacillus crispatus u vaginalnom microbiomu djeluje protektivno za ascenziju patogena i PID, ona ima anti- klamidijske i pozitivne imune učinke.

Nije potpuno razjašnjen  slijed poremećaja koji dovodi do sklonosti za spolno prenosive bolesti (SPB). Moguće je da je visoka koncentracija bakterija uzrok kliničke upale, ili disbioza (uz BV) s manjkom Lactobacila povisuje pH, što je znak slabije neutralizacije patogena. Poremećaji u dominaciji Lactobacilla utječu na reprodukcijski potencijal.

 

mikrobiom-test

Slika 2. Disbioza stvara sklonosti za subkliničke i kliničke upale (pad Lactobacilla i polimikrobni sastav te imuni sustav određuju izraženost poremećaja)

 

 

Klamidijske spolno prenosive bolesti su udružene s L. iners (CST III) ili CST IV (OR 2,5 odnosno OR 4,2). Zanimljivo je da je često ispiranje vagine može pogodovati spolno prenosivim  bolestima.

U trudnoći porastom estrogena raste i dominacija Lactobacilla, ali poremećaji cervikovaginalnog microbioma mogu pogodovati disbiozi i povišenoj koncentraciji Mollicuta (Micoplasma i Ureaplasma) i gram negativnih bakterija. To se povezuje s mogućom rupturom ovoja, prijevremenim porođajem i endometritisom.

Bakterijske vaginoze povezuju se s idiopatskom i tubarnom neplodnošću i slabijim uspjehom IVF-a (engl. in vitro fertilization). Objavljene su studije koje su našle značajno nižu stopu kliničkih trudnoća ako je izražena BV (9% vs. 35%).

 

Endometrijski mikrobiom

Kao što je normalna polimikrobna kolonizacija vagine i cerviksa, takva raznovrsnost i ravnoteža mikroba postoji i u gornjem dijelu genitalnog trakta. U 95% žena bez simptoma dokazane su bakterije u endometriju. Ta nedavna spoznaja promijenila je mišljenje da je uterus sterilan. Od vagine prema uterusu i jajovodima postupno opada broj microbiota, ali opada i dominacija lactobacilla (na 50-70%), a sve je veći udio drugih bakterija- Pseudomonas, Acinetobacter, Vagococcus, Proteobacteria, Sphingobinum, Bacteroidetes. Kako raste udio Gardnerelle i Streptokoka u endometriju, tako pada uspjeh u pogledu IVF kliničkih trudnoća. Također je sve više dokaza o pozitivnom učinku endometrijskog microbioma na mehanizme implantacije i lokalnog imuniteta.

Zdravi microbiom potiče povoljan epitelni odgovor u stvaranju receptivnog endometrija. Microbiomska koegzistencija u endometriju tada nije štetna za embrio, već je važan doprinos u preimplantacijskom razdoblju. Tim mogućim učincima microbiom se priključuje složenim hormonskim i imunološkim fiziološkim zbivanjima koji omogućuju urednu adaptaciju i trudnoću.

Broj mikroba u uterusu je manji nego u vagini, što govori o mehaničkoj i imunološkoj zaštiti u gornjem cerviksu. Lactobacilli (i Prevotella) prevladavaju i u endometrijskoj tekućini, ali polimikrobni sastav je za 20% drugačiji od onog u vagini. Dominacija Lactobacila u uterusu pogoduje implantaciji i trudnoći.

Danas se mijenja mišljenje da je prisutnost mikroorganizama u gornjem genitalnom traktu uglavnom povezana s upalama. Sve je više dokaza a ascenciziji microbiota iz vagine što ostvaruje kolonizaciju bakterija komenzala u uterus i jajovode. Osim takve transmisije bakterija (Lactobacilli, Enterobacter, Mollicute, Gardnerella, Streptococcus, Staphylococcus i dr.) postoje i mogućnosti migracije iz gastrointestinalnog trakta, hematogeni rasap i vertikalna transmisija od majke.

U gornjem dijelu reprodukcijskih organa postupno pada koncentracija bakterija, ali microbioti su dokazani i u tubi, peritonejskoj tekućini, te u folikulu.

Poremećen endometrijski microbiom može biti uzrok kroničnog endometritisa, koji tihom, subkliničkom upalom interferira s normalnim razvojem rane trudnoće. Više studija je utvrdilo povezanost endometritisa s ponavljanim spontanim pobačajem u 27-45% pacijentica. Asimptomatske pacijentice sa sumnjom na kronični endometritis zahtijevaju sofisticiranu dijagnostiku, jer je disbioza endometrija mogući važan uzrok neplodnosti, ili subfertiliteta.

Epitelna endometrijska homeostaza smatra se prirodnom barijerom za kolonizaciju patogenih microbiota. Endometrijska tekućina sadrži antimikrobne peptide koji mijenjaju koncentraciju tijekom menstrualnog ciklusa. Rezidentni microbiot, odnosno komenzalne bakterije djeluju protektivno (kolonizacijska rezistencija) na invaziju patogena. Osim toga postoji nutricijska kompeticija komenzala i patogenih bakterija.

Subklinički PID i endometritis udruženi su često (28%) s vaginalnim infekcijama klamidijom, gonorejom, a u 15% slučajeva BV ima i histološke znakove endometritisa. Kronični endometritis je dokazani uzrok niže stope implantacije, IVF trudnoća i rizičan je čimbenik za ponavljane pobačaje.

U središnjem značaju svakako je disbioza i upala u maternici, jer je endometritis u koliziji s vrlo složenim mehanizmima implantacije, a time i umanjenom plodnošću. Našu pažnju sve više zauzima tihi, kronični endometritis zbog kontroverzne dijagnostike i terapijskog pristupa. Preporučena su dva dijagnostička pristupa za analizu promjena endometrija:

  • analiza endometrijske tekućine
  • endometrijska biopsija (histološka i imunohistokemija)

Za ove pretrage naglašava se značaj histeroskopije i složene dijagnostike. Izolacija i visoka koncentracija Lactobacilla udružene su povišenom stopom implantacije i redukcijom spontanih pobačaja nakon IVF-a. Više od 90% Lactobacilla u endometrijskoj tekućini povisuje stopu implantacija (60,7% vs. 23,1%) i live birth rate (58,8% vs. 13,3%).Utvrđena je značajna razlika ako se u kompromitiranih pacijentica endometritisom obavi ET sa ili bez profilakse (uspjeh IVF-a 41,2% vs. 18,7%). Pacijentice s ponavljanim pobačajima u microbiomu bilježe dominaciju bakterija- Firmicutes, Bacteroides i Protobacteria (tj. Streptokok, Stafilokok, Prevotella, E. coli, K. Pneumoniae) uz niže Lactobacille. Doprinos redukciji IVF uspjeha daje izolacija Gardnerelle i Streptococcusa.

Također je utvrđen značajan rizik za tihi PID (OR 2,03; 1,1-3,5) kada se u rodnici utvrde bakterije karakteristične za bakterijsku vaginozu (Gardnerella, anaerobi, Mycoplasma, Ureaplasma), te je zaključeno da vaginalna disbioza stvara predispoziciju za PID. Čini se da gornji dio cerviksa i uterus imaju sličan microbiom.

U mikrobiološkoj analizi zdravih jajovoda bakterije su izolirane u kulturi u 50% slučajeva, dok je PCR bio uvijek pozitivan na polimikrobni microbiom. Osim Lactobacilla, u patološkim uvjetima utvrđene su Stafilokok, Enterokok, Prevotella i Pseudomonas. Tretman antibioticima značajno umanjuje prisutnost anaeroba i stafilokoka. Postmenopauza i uterini uložak (Mirena) značajno mijenjaju microbiom jajovoda i endometrija.

Subklinički endometritis pokazuju nižu zastupljenost Lactobacilla uz porast GV, Enterobacter, E. coli, Enterococcus i Streptococcus. Jednostavnije, postoji zdravi fenotip microbiota endometrija s visokom dominacijom Lactobacilla, i patološki fenotip s redukcijom L.

Patofiziološke promjene endometrijskog microbioma kolidiraju s normalnom vaskularizacijom i placentacijom. Osim poremećaja implantacije to mogu biti razlozi za kasniju pre-eclampsiju i zastoj rasta djeteta (IUGR). Endometrijski microbiom je važan čimbenik za funkciju T-stanica, Natural killer cells i uterinog imunog sustava. U te mehanizme može se uključiti i aktivnost crijevnog microbioma. Microbiom sudjeluje u produkciji citokina i kemokina endometrija koji su važni u postizanju reprodukcijskog zdravlja. To su implantacijski citokini- LIF, GM-CSF, colony-stimulating factor, IGF-I i II i drugi.

Biofilm normalnog microbioma proteže se od vagine, cerviksa, endometrija do jajovoda. On ima niz pozitivnih učinaka na prirodnu oplodnju i implantaciju, tako i trudnoća nakon IVF-a. Ponajprije se ističe pozitivna udruženost s imunim odgovorom.

Dob, spolna aktivnost, pušenje i steroidni hormoni utječu na polimikrobni sustav u vagini, cerviksu i uterusu. Karakteristike microbioma se mijenjaju u ciklusu, uz visoke estrogene, fertilitetne lijekove i endometriozu.

Pacijentice s endometriozom i adenomiozom imaju nenormalan endometrijski microbiot. Smatra se da već navedene patogene bakterije uz redukciju Lactobacilla, dovode do endometritisa, promijenjene kontraktilnosti uterusa i ektopije endometralnih stanica.

Uspjeh IVF-a i mikrobiomi

Disbioza i nazočnost patogenih mikroba u genitalnom traktu umanjuju reprodukcijski potencijal i uspjeh IVF-a. Zdravi microbiom potreban je za pozitivno signaliziranje imunom sustavu u reprodukcijskim organima. Uterocervikalna kolonizacija Lactobacillima udružena je sa značajno višim, uspjehom IVF-a, od onih okolnosti u kojima je nazočan Streptokok, Stafilokok ili E. coli. Fiziološki microbioti doprinose uspjehu embrio transfera.

Prisustvo E. coli, Stafilokoka i Streptokoka u cervico- uterinoj regiji ili na vrhu embrio transfer katetera umanjuje uspjeh IVF-a. Lactobacillus dominacija (> 90%) udružena je s boljim ishodom embrio transfera ET. Endometrioza remeti aktivnost mikrobioma i imuni odgovor, što može negativno utjecati na folikulogenezu i maturaciju oocite. Povezanost microbioma i imunološkog odgovora vjerojatno je i najvažniji patofiziološki mehanizam kojim se umanjuje reprodukcijski potencijal.

Profilaksa antibioticima i probioticima

Postoje preporuke za profilaktičku primjenu antibiotika prije IVF ciklusa, ili uz postupak aspiracije oocita. Nije postignut konsenzus o učinkovitosti takvog pristupa, a i Cochrane metaanaliza je istakla potrebu za kvalitetnijim istraživanjima. Neke studije su našle značajno bolje rezultate ET uz profilaksu primijenjenu u oba partnera. Slični , kontroverzni su nalazi i za višemjesečnu primjenu probiotika.

Ipak sve je više preporuka za razumnu profilaksu antibioticima/ probioticima kada je to indicirano. U takvoj odluci od pomoći su analize endometrijske tekućine i endometrija.

Otvoreno je novo poglavlje o microbiotima reprodukcijskog trakta, sa sve jasnijom slikom o koristima bakterijskog genoma, kao i povezanosti disbioza sa subfertilitetom. Potrebno je još mnogo znanstvenih istraživanja kako bi to područje postiglo konsenzus o kliničkim postupcima.

 

Literatura

  1. Franasiak JM, Scott RT. Endometrial microbiome. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017 Jun;29(3):146-152
  2. Pereira N1Hutchinson AP2Lekovich JP1Hobeika E3Elias RT1. Antibiotic Prophylaxis for Gynecologic Procedures prior to and during the Utilization of Assisted Reproductive Technologies: A Systematic Review. J Pathog. 2016;2016:4698314.
  3. García-Velasco JA1Menabrito M2Catalán IB3. What fertility specialists should know about the vaginal microbiome: a review. Reprod Biomed Online. 2017 Jul;35(1):103-112.
  4. Franasiak JM, Scott RT Jr. Introduction: Microbiome in human reproduction.Fertil Steril. 2015 Dec;104(6):1341-3.
  5. Green KA1Zarek SM1Catherino WH2. Gynecologic health and disease in relation to the microbiome of the female reproductive tract. Fertil Steril. 2015 Dec;104(6):1351-7.
  6. Franasiak JM, Scott RT Jr. Reproductive tract microbiome in assisted reproductive technologies. Fertil Steril. 2015 Dec;104(6):1364-71
  7. Chen C1,2Song X1,3Wei W4,5Zhong H1,2,6Dai J4,5Lan Z1Li F1,2,3Yu X1,2Feng Q1,7Wang Z1Xie H1Chen X1Zeng C1Wen B1,2Zeng L4,5Du H4,5Tang H4,5Xu C1,8Xia Y1,3Xia H1,2,9Yang H1,10Wang J1,10Wang J1,11Madsen L1,6,12Brix S13Kristiansen K1,6Xu X1,2Li J14,15,16,17Wu R18,19Jia H20,21,22,23. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat Commun. 2017 Oct 17;8(1):875.
  8. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet. 2012 Mar 13;13(4):260-70.
  9. Benner M1Ferwerda G1Joosten I1van der Molen RG1. How uterine microbiota might be responsible for a receptive, fertile endometrium. Hum Reprod Update. 2018 Jul 1;24(4):393-415.
  10. Pelzer ES, Willner D, Buttini M, Hafner LM, Theodoropoulos C, Huygens F. The fallopian tube microbiome: implications for reproductive health. Oncotarget. 2018 Apr 20;9(30):21541-21551.
  11. Kroon SJ1Ravel J2Huston WM3. Cervicovaginal microbiota, women’s health, and reproductive outcomes. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):327-336.
  12. Moreno I1Simon C2 Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):337-343.
Avatar
admin_iwf

Comments are closed.