Metode medicinski pomognute oplodnje

Metode medicinski pomognute oplodnje

 

Metode medicinski pomognute oplodnje (MPO) najčešći su i najvažniji način liječenja neplodnosti. Već je prije istaknuta visoka i rastuća učestalost neplodnosti u razvijenim zemljama, što danas postaje ozbiljan društveni i individualni problem. U zemljama Europe i Sjeverne Amerike, Australije i Novog Zelanda oko 12% parova zahtijeva složeniji oblik liječenja. Proračunato je stoga da je u tim zemljama oko 100 milijuna ljudi neplodno. U Hrvatskoj je 80 do 100 tisuća parova neplodno. Godišnje se u nas liječi oko 10 tisuća parova. Neplodnost je, prema zaključku EU parlamenta, važan čimbenik demografskog urušavanja.

 

Prosječna je fertilnost u Europi 1,5 (u više zemalja 1,2), dok je u Hrvatskoj posljednjih desetak godina između 1,38 i 1,40. Posljedična depopulacija umanjit će za 30 godina stanovništvo EU za 15 milijuna. Starenjem stanovništva u okviru demografske tranzicije stvara se i loša ekonomska perspektiva. Negativne demografske promjene rezultat su nesklada fertilnosti, mortaliteta i migracije (tablica 1) (1,2,8).

 

Medicinski potpomognuta oplodnja

Tablica 1. Ukupna plodnost u nekim europskim zemljama 1960.-2004. godine. Doprinos IVF djece u novorođenčadi je 1-5% (5).

Važnost metoda pomognute oplodnje iskazuje činjenica da se pomoću izvantjelesne oplodnje – in vitro fertilizacije (IVF) rađa 1 do 5% novorođenčadi godišnje. Samo je u Danskoj visokim doprinosom IVF djece povišena fertilnost s 1,65 na 1,72. Taj je porast u Hrvatskoj za 0,04, odnosno s 1,38 na 1,42 (udio je IVF djece oko 2,4%). Dostupnost i uspjeh IVF-a u Danskoj postiže u 69% žena porođaj nakon 5 godina liječenja. Stoga ne začuđuje interes društva za liječenje neplodnosti i MPO. Godišnje se u svijetu obavi gotovo milijun IVF postupaka i rodi 250-300 tisuća djece. Godišnji porast MPO postupaka u svijetu je 8-10% (1,2,3).

U anglosaksonskoj terminologiji assisted reproductive technologies (ART)  označuje sve postupke i liječenje u kojima se izvan tijela obavlja obradba gameta, oplodnja i kultiviranje zametaka. Cilj je tih postupaka postizanje trudnoće. U nas je uvriježen naziv medicinski pomognuta oplodnja – MPO, štoje terminološki i stručno prihvatljivije. One obuhvaćaju sve metode liječenja u kojima se pomaže da dođe do oplodnje, trudnoće i porođaja. Uključuje homologne i heterologne postupke, odnosno liječenje gametama neplodnog para ili jednom od gameta darovatelja (darovateljica). Ukratko, metode MPO-a jesu:

·    intrauterina inseminacija (IUI) ili intratubarna inseminacija (ITI)

o   inseminacija sjemenom supruga – AIH (artificial insemination husband)

o   inseminacija sjemenom darovatelja – AID (artificial insemination donor)

·    izvantjelesna oplodnja – in vitro fertilizacija (IVF)

o   homologni i heterologni postupci

·    intracitoplazmatska mikroinjekcija spermija – (ICSI  intracitoplazmatic sperm injection)

o   homologni i heterologni postupci

·    prijenos gameta ili zigota u jajovod (GIFT, ZIFT)

(skraćenice su od gamete – zygote intrafallopian transfer)

Učinkovito liječenje ženske neplodnosti jest IVF, a metoda koja se razvila za liječenje teških oblika muške neplodnosti jest ICSI (1,2).

Tehnološkim su se napretkom dodatno uz IVF i ICSI razvile kliničke i embriološke metode koje poboljšavaju rezultate te umanjuju ili isključuju rizike:

·    kirurško dobivanje spermija – kod opstruktivne azoospermije

·    zamrzavanje i odmrzavanje gameta i zametaka

o   zamrzavanje spermija

o   zamrzavanje oocita

o   zamrzavanje embrija

·    pomoć izlijeganju zametaka iz zone pelucide – assisted hatching

·    posebne tehnologije za odabir kompetentnih gameta ili embrija za liječenje

·    in vitromaturacija oocita–dodatno dozrijevanje

·    onkofertilitetni postupci – za očuvanje plodnosti oboljelih od raka

·    preimplantacijska genetska dijagnostika – PGD

·    selekcija spola iz medicinskih razloga.

 

Od navedenih gotovo uniformno zakonski prihvaćenih metoda liječenja, razlikujemo i one koje su za neke zemlje manje etički prihvatljive:

·    preimplantacijski odabir (probir) embrija – PGS (preimplantation genetic screening)

·    darivanje ostavljenih zametaka

·    zamjensko majčinstvo – surogat majčinstvo

·    eksperimentalni i istraživački postupcina embrijima – embrionalne matične stanice

·    liječenje bez partnera

·    liječenje neplodnosti u starijih osoba (žene u postmenopauzi)

·    postmortalna uporaba gameta i zametaka

·    ocijalno zamrzavanje jajnih stanica – očuvanje vlastite  plodnosti.

 

U svim je zemljama jedinstveno prihvatljivo liječenje s IVF/ICSI samo radi postizanja trudnoće i rođenje djeteta, a neprihvatljiv odabir spola djeteta iz nemedicinskih razloga. Razlozi za različitost zakona o MPO temelje se na kulturološkim i vjerskim posebnostima (3,4,5).

Od početka IVF-a, rođenjem Luis Brown (1978. g.), do danas je ostvaren znatan napredak. Od tadašnje uspješnosti od 1 do 5%, danas je uspjeh pojedinačnoga svježeg IVF/ICSI 40 do 50%. Znatan doprinos kumulativnom uspjehu iz jednog vađenja oocita, jest zamrzavanje odnosno vitrifikacija zametaka. Tako se skupna uspješnost povisuje i na 60%. Svježi i zamrznuti, sekundarni postupak nemaju sve žene, nego optimalno njih 30 do 40%. Obje etape uspjeh temelje na broju i kvaliteti jajnih stanica. I u mlađe žene samo je 10 do 15% jajnih stanica kompetentno i omogućuje rađanje djeteta (4,6,8).

 

Uspješnost je visoka u mlađih žena, a znatno se smanjuje nakon 38. godine. U četrdesetim je minimalna (sl. 1.). Žene nakon 44. godine usmjeruju se stoga na uporabu darovanih oocita.

Slika 1. Kliničke trudnoće (TR po embrio transferu u svježem ciklusu (svjetska statistika 2008.). Uspjeh je ovisan o ženinoj dobi.

 

 

Uspjeh također povisuju broj i kvaliteta prenesenih zametaka u embrio transferu – ET. Sukladno navedenom, desetak su godina primjenjivani protokoli stimulacije ovulacije visoke doze, kojima su se dobile brojne oocite. Od stvorenih zametaka u ET su se prenosila 3 i više zametaka, a prekobrojni su zamrznuti. Takvi su postupci brže dovodili do uspjeha, ali i višeplodnih trudnoća i hiperstimulacije jajnika. Stvorio se i problem ostavljenih zamrznutih zametaka, kojih se danas u svijetu čuva čak 4 do 5 milijuna. Ti su pokazatelji postali sve izraženiji porastom uspješnosti u embriološkom laboratoriju, boljom kutivacijom i selekcijom zametaka (3,4,6).

Slika 2. Kliničke trudnoće (TR) po broju embrija u ET (svjetska statistika 2008.). Žene mlađe od 38 g. Navedena je učestalost višeplodnih trudnoća uz prijenos 2, odnosno 3 zametka.

 

Zato danas i posljednjih godina stručne udruge preporučuju blaže protokole stimulacije ovulacije i manje zametaka prenesenih u ET. Primjenom ET s dva zametka (double ET – DET) ili još bolje jednog (single embrio transfer – SET) višeplodne su trudnoće u znatnom padu. U više EU zemalja (Belgija, Finska, Švedska) SET se rabi u više od 50% ET, a takav trend slijedi i Slovenija. Realni je cilj manje od 10% blizanačkih trudnoća (7,8,9,21).

Devedesetih godina prošloga stoljeća dva su postupka znatno unaprijedila MPO. To su ICSI i zamrzavanje zametaka. Intracitoplazmatsko injiciranje pojedinačnih spermija nezamjenjivo je liječenje težih oblika muške neplodnosti. Indicirana je kod nekvalitetnoga sjemena, kirurški dobivenih spermija iz testisa (PESA; MESA; TESA; TESE), niske oplodnje u IVF postupcima do liječenja onkoloških bolesnika. Metodom ICSI postiže se bolja oplodnja i kod supfertilnih osobina sjemena. To su razlozi da se danas ICSI primjenjuje u 60 do 80% svih postupaka izvantjelesne oplodnje. Čini se da potpuna  usmjerenost samo na ICSI nije stručno prihvatljiva. Preporuka EVAR grupe (2009. g.) je da se u neizvjesnim okolnostima polovica raspoloživih oocita oplodi s ICSI (7).

Embriji se zamrzavaju polaganom ili brzom metodom (vitrifikacija). Današnji napredni kriopostupci imaju visoku uspješnost u preživljavanju i postizanju trudnoća. Uspjeh kriotransfera kvalitetnih zametaka (ili blastocista) kreće se između 30 i 40% (20).

Zamrzavanje i odmrzavanje jajnih stanica posebno vitrifikacija ubrajaju se u uspješne i neizbježne postupke. Od početne kvalifikacije eksperimentalnog postupka  ta metoda postupno postaje rutina. Tehnologija je brzo napredovala. Dok je prije 7 godina jedna jajna stanica davala samo 2% šanse za trudnoću, danas odmrznuta oocita daje 10% uspjeha. Zamrzavanje oocita primjenjuje se pri:

·  liječenju neplodnosti (višak oocita) – zakonski imperativ ili etička kvalifikacija početka života

·  darivanju jajnih stanica

·  očuvanju plodnosti onkoloških bolesnica

·  socijalnom zamrzavanju – očuvanje osobne plodnosti za dob kada će biti moguća reprodukcija.

 

Preporuke EU i Europskoga društva za humanu reprodukciju (ESHRE) za primjenu MPO jesu (19):

·  dostupnost liječenjaza sve – kraće liste čekanja

·  omogućiti najkvalitetniji način liječenja

·  besplatnost.

Malo je zemalja koje ispunjavaju sve preporučene kriterije, posebno ovu, zadnju preporuku. Čak je i Danski parlament lani ukinuo pa ubrzo vratio tu povlasticu. U Njemačkoj država snosi 50% troškova za 3 pokušaja IVF-a. Gubitkom sufinanciranja u tim se zemljama znatno smanjuje i opseg MPO djelatnosti (5,6).

Unutar EU omogućeno je i slobodno migriranje neplodnih parova preko granica. U Belgiji su trećina liječenih stranci. U Španjolsku i Češku parovi iz zapadne Europe najčešće odlaze zbog darivanja gameta. Vjerujući u bolju ili jeftiniju uslugu, prekogranična migracija uobičajeno iznosi oko 10% parova koji se liječe s MPO. Prema zadnjem izvještaju, najviše na reprodukcijsko liječenje izlaze iz Italije i Njemačke, zemalja s restriktivnijim zakonom (10,22).

Dostupnost liječenja IVF/ICSI-om određena je brojem IVF centara na milijun stanovnika, kao i brojem postupaka izvantjelesne oplodnje. Za neke europske zemlje te pokazatelje prikazuju tablica 2. i slika 3 (9,10,11).

 

IVF CENTAR ZAGREB

Tablica 2. Broj IVF centara na milijun stanovnika

 

U Hrvatskoj je danas 15 IVF centara, što je vjerojatno za potrebe, mogućnosti i raspoloživost stručnih kadrova previše.

Slika 3. Broj IVF/ICSI postupaka na milijun stanovnika

 

 

U Danskoj, zemlji koja ima najvišu dostupnost IVF-a u Europi, samo 3 do 5% liječenih žena već je imalo trudnoću. Opravdanje za brzu odluku za IVF liječenje nalazi se u činjenici da u toj zemlji 70% žena u 5 godina terapije rodi prosječno 1,6 djece s MPO.

Usprkos preporukama stručnih udruga, rezultati i uspjeh MPO-a još se uvijek ne prikazuju uniformno. Raznoliki su razlozi (14,15,16).

Navest ćemo sve prikaze rezultata:

·  biokemijske trudnoće (BPR)

·  kliničke trudnoće (CPR)

·  trudnoće koje napreduju (OPR)

·  stopa implantacija (IR)

·  živorođenost djece (LBR).

Kratice u zagradama duboko su uvriježene u struci, a dolaze od engleskih naziva – biochemical pregnancy rate, clinical PR, ongoing PR, implantation rate, live birth rate. Ovi se rezultati izražavaju prema započetom IVF/MPO ciklusu, aspiraciji oocita ili embrio transferu.

Ipak, najkorektniji i najmjerodavniji prikaz uspjeha jest živorođeno dijete na započeto liječenje. Glavni je cilj dakle jedno zdravo donešeno dijete, bez rizika za pacijenticu, odnosno majku. Sve su autoritativne preporuke usmjerene na otklanjanje komplikacija MPO-a – sindroma hiperstimulacije jajnika, višeplodnih trudnoća, prijevremenih porođaja, abnormalnosti djece i neurorizičnosti. Valja podsjetiti da u prirodi ili IVF-u 15-20% trudnoća završi neizbježnim spontanim pobačajem, a učestalost je abnormalnosti djece ista bez obzira na to kako su začeta (11,12,14,18).

 

Planiranje i uspjeh liječenja metodama medicinski pomognute oplodnje temelji se na pouzdanoj i iscrpnoj dijagnostici, te drugim čimbenicima koji utječu na plodnost. To su:

·         dob

·         nenormalan postkoitalni test (PCT)

·         supfertilno – infertilno sjeme

·         tubarna neplodnost, uznapredovala endometrioza

·         anovulacije

·         trajanje neplodnosti  > 2 godine

·         debljina

·         dosadašnji nalazi obradbe

·         dosadašnja reprodukcija.

Mogu se primjenjivati različiti prognostički modeli i proračuni uspjeha pri odabirau liječenja. Strategija liječenja može biti pasivna i aktivna. Pasivan pristup dopušten je kod kratkotrajne supfertilnosti u mlađeg para. U suprotnoj situaciji primjenjuje se aktivno liječenje. Kada to dopuštaju navedeni čimbenici, preporučuje se uvijek pokušati jednostavnije oblike liječenja. Izvantjelesna oplodnja treba biti zadnja stepenica u odabiru terapije, jer je to skupa i rizična metoda. Uspjeh liječenja valja ocijeniti kumulativno, jer želja za brzim uspjehom najčešće nema opravdanja. Zato liječenje neplodnosti i MPO trebaju biti pod neprestanom kontrolom stručnih autoriteta. Stručne udruge nikako nisu odbacile vrijednost klasične ili laparoskopske mikrokirurgije pri liječenju tubarne neplodnosti i endometrioze. Neke zemlje propisima ograničavaju beneficije i besplatnost liječenja za pretile osobe, pušače i alkoholičare (12,13).

Muška supfertilnost i nerazjašnjena neplodnost početno se liječe pasivno ili intrauterinom inseminacijom. Tek dob žene ili neuspjeh IUI-a usmjerit će nas na IVF/ICSI (7,8,19).

 

Današnji trendovi u izvantjelesnoj oplodnji jesu (8,10,14):

·  neprestani porast liječenja MPO-om

·  liječene su žene starije

·  porast muške neplodnosti

·  programiranje stimulacije ovulacije na temelju utvrđene pričuve jajnika – AFC, AMH

·  blaži protokoli stimulacije ovulacije

·  češća uporaba antagonista GnRH

·  primjena adjuvantne terapije

·  češća uporaba ICSI metode

·  kultura embrija do blastociste

·  PGD i PGS

·  češći single embryo transfer

·  češće zamrzavanje i usmjerenje na vitrifikaciju

·  znatna redukcija rizika

o   OHSS < 1%

o   višeplodne trudnoće < 10%.

 

Već je ranije istaknuto da su brojne zemlje u Europi s ukupnom plodnošću (fertilitetom) ispod 1,5, u ozbiljnoj demografskoj krizi. U okolnostima odgađanja rađanja i pada fertilnosti, Europska komisija preporučuje već navedene mjere, među kojima je i visoka dostupnost i kvaliteta MPO. Poticaj na ranije rađanje ostaje bezuspješno u sadašnjim socioekonomskim uvjetima. Zato se ohrabruje one, koji materijalnim bonusom nagrađuju majke, ili stimuliraju IVF. Smatra se da oba modela imaju sličan učinak. To je mali, ali ipak značajan napredak fertilnosti žena za 0,02-0,06. Izneseni argumenti opravdanje su za materijalno stimuliranje MPO sa strane države. Oba modela poboljšanja u populacijskoj politici imaju isti trošak.

Opcija očuvanja vlastite plodnosti zamrzavanjem jajnih stanica ili spermija za svoju kasniju reprodukciju, sve je više prihvatljivo u EU. Ipak, mnogi ističu etičke ograde tom odabiru, ili smatraju to novim poticajem na sigurnost u odluci odgađanja proširenja obitelji.

Izvantjelesna oplodnja je omogučila promatranje i izučavanje početka života i unaprijedila u mnogih kvalitetu života, više od bilo kojeg liječenja u medicini. Osim terapijskog uspjeha, MPO je značajno potaknula na brojne znanstvene spoznaje o reprodukciji čovjeka (19,20,21).

 

 

Literatura

 

  1. Šimunić V. Izvantjelesna oplodnja i ostale metode potpomognute reprodukcije u čovjeka, Litograf, Zagreb, 1998.
  2. Fritz M.A. i Speroff L. Clinical Gynaecologic endocrinology and infertility, Wolters-Kluwer, 8th ed., Philadelphia, 2011.
  3. Strauss J.F. i Barbieri R.L. Yen and Yaffe’s Reproductive endocrinology, 6th ed., Saunders, Philadelphia, 2009.
  4. Carrell D, Peterson C.M. Reproductive endocrinology and Infertility, Springer, New York, 2010.
  5. Velde E, Burdorf A, Nieschlag E. et al. Is human fecundity decliming in Western countries? Hum. Repr. 25:1348, 2010.
  6. Racowsky C., Schlegel P.N., Fauser B., Carrell D.T. Bienal Review of infertility, Springer, New York, 2011.
  7. Devroey P., Fauser B.C., Diedrich K. (EVAR) Approaches to improve the diagnosis and management of infertility, Hum. Repr. Upt, 15:391, 2009.
  8. Gardner D.K., Rizk B.R., Falcone T. Human assisted reproductive technology, Cambridge, 2011.
  9. Land J.A., Evers J.L. Risks and complications in ART: Report of an ESHRE meeting, Hum. Reprod.;18:455, 2003.
  10. Ziebe S., Devroey P. Assisted reproductive technologies are an integrated part of national strategies addressing demografic and reproductive challenges, Hum. Repr. Upd.;14:583, 2008.
  11. Santos M.A., Kuijk E.W., Macklon N.S. The impact of ovarian stimulation for IVF on the developing embryo. Reproduc.;139:23, 2010.
  12. Collins J.A., von Steirteghem A. Overall prognosis with current treatment of infertility, Hum. Repr. Upd.,;10:309, 2004.
  13. Arici A. Fertility, Curr. Op. Obstet. Gyn. 22/3, 2010.
  14. Devroey P., Abaulghar M., Garcia-Velasco J. Et al. Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment., Hum. Repr. Upd.,;24:764, 2009.
  15. Olivennes F., Howles C.M., Borini A. Et al. Individualizing FSH dose for AR using novel algorithm: the CONSORT study, Repr. Biomed. Onl., 18:195, 2008.
  16. Buck Lonis G., Lum K.J., 7 chen et al. Stress reduces conception probability across the fertile window, Fertil. Steril,;95:2184, 2011.
  17. Bolvin J., Griffiths E., Venetis C.A. Emotional distress in infertile women and failure of assisted reproductive technologies: metaanalysis of prospective psychosocial studies. BMJ;342:233, 2011.
  18. Šimunić V. i sur: Ginekologija, Ljevak, Zagreb, 2001.
  19. ESHRE: Dobra klinička praksa u MPO, izvješće, 2008.
  20. Elder K., Dale B. In-vitro fertilization, Cambridge press, 3ed, Cambridge, 2011.
  21. Gerris J., Adamson G.D., DeSutter P, Racowsky C. Single embryo transfer, Cambridge press, Cambridge, 2009.
  22. Shenfield F., Pennings G., de Monzon J. Et a. ESHRE’s good practice guide for cross-border reproductive care, Hum. Repr.;26:1-3,2011.
 
Visit us on TumblrVisit us on BloggerVisit us on ScoopITVisit us on TwitterVisit us on FacebookVisit us on InstagramVisit us on PinterestVisit us on Google Plus