Dodaci u IVF/ICSI postupcima

 

Dodaci u IVF/ICSI postupcima

Je li opravdan tzv. „a’ la carte menu“ za liječenje IVF-om

 

Prof.dr.sc. Velimir Šimunić

Poliklinika IVF

Antuna Nemčića 7

 

Zagreb, studeni 2019.

Posljednjih mjeseci vodi se intenzivna rasprava o etičnosti uporabe novih tehnologija u izvantjelesnoj oplodnji, kao i niza dodataka (adds-on) koji bi trebali poboljšati uspjeh liječenja. Kako većina tih postupaka nije detaljno istražena i nema uvjerljivu potvrdu o učinkovitosti, upitno je koliko je moralno te intervencije nuditi i naplaćivati pacijentima. Krovne stručne udruge (SART-SAD, HEFA- V. Britanija, ESHRE- EU) i autoriteti smatraju da takve eksperimentalne metode trebaju pričekati provjeru randomiziranim kliničkim studijama (RCT). Nema dvojbe da povišeni trošak liječenja može biti temeljen samo provjerenim nalazima- evidence based medicine. Proširena uporaba „adds on“ tehnologija toliko se proširila, da ju kritičari nazivaju „a’ la carte menu“ za liječenje neplodnosti.

Human FertilisationandEmbriologyAuthority (HEFA) iz Velike Britanije izvještava da 74% klinika rabi različite dodatke u IVF/ICSI-ju. Razumljivo je da porast korištenja nestandardnih dodataka ovisi i o pritisku proizvođača i tržišta. Nadalje, selektivan prikaz boljih rezultata temeljenih na uporabi nekih adjuvansa, stvara pritisak površno obaviještenih pacijenata. Oni sile na uporabu proklamiranih poboljšanja, jer lako prihvaćaju više postotke uspjeha koji se rabe kao reklama. Porast korištenja „adds-on“ postupaka povezuju se i s višim udjelom privatnih IVF centara. Oponenti smatraju da je nekorektno nuditi pacijentima postupke bez dokazane efikasnosti i sigurnosti. Sličan je zaključak rasprave u Medscape-u gdje su u studenom ove godine objavili nalaze 3 grupe istraživača koji tvrde da ako se nije dokazao benefit, tada ne znamo ništa o mogućoj štetnosti. HEFA zaključuje da IVF pacijenti zaslužuju- evidence based liječenje, te da je dužnost svakog liječnika ne nuditi postupke koji nisu provjereni doprinos uspjehu.

Proširenjem spektra dodataka u IVF-u nastala su dva izazova, etički i kako obuzdati autonomiju pacijenata koja često podržava primjenu „adds-on“ postupaka.

ESHRE grupa za etiku i pravo u IVF-u, predlaže analize koje će razlikovati između eksperimentalno-inovativnih postupaka i provjerenog liječenja. Domene tih analiza jesu:

  • učinkovitost
  • sigurnost
  • pouzdanost i transparentnost
  • efikasnost.

Sve je naravno u cilju sigurnosti za pacijente i učinka neke procedure na LBR (live birth rate). Dok ne postoje regulative za adjuvanse u IVF-u, naš moralni imperativ je reducirati rizik i nejasnoće liječenja.

Današnji pogled na kvalitetu i pouzdanost adjuvantnog liječenja u IVF-u prikazujemo tablicom koja je proširenje zaključaka HEFA-e. Boje imitiraju semafor.

 

Nema dokaza za učinkovitost/ sigurnost
  • Asistirani hatching

– Cochrane- metaanaliza 36 RCT nije dokazala da povisuje LBR (Carney 2012.)

  • IMSI i PCSI

– Intracitoplasmicmorphologicallyselectedsperminjection (IMSI) temeljena je na analizi morfologije živih spermija (uz veliko povećanje), nije donijela poboljšanje u izboru  zdravih spermija, niti u LBR-u.

– Niti physiologichyaluronan- based selection (PICSI) metoda nije u RCT dokazano poboljšanje.

  • Intrauterina kultura

rani  embrionalni razvoj privremeno(nekoliko sati) intrauterino

– nema znanstvenih dokaza o učinkovitosti i LBR-u.

  • Imunološki testovi i terapija

nije dokazano da imunološko testiranje donosi dijagnostički benefit i usmjerenje. Nije dokazano da imuno-terapija (IVIg) poboljšava rezultate IVF-a, niti umanjuje rizik ponavljanog neuspjeha implantacije.(Trošak 10.000 kn). Nuspojave.

  • Mjerenje mitohondrijskog DNA (mt DNA)

Utvrđeno je da oocita MII sadrži 105 mitohondrijskog DNA što je energetski temelj razvoja sve do blastociste. RCT nisu potvrdili da selekcija kroz određivanje mtDNA može povisiti LBR

  • PGS

        Preimplantacijski genski skrining (PGS), ili današnji termin PGT (preimplantacijsko gensko testiranje) je najmoderniji pristup određivanju aneuploidija i mozaicizma. Otkriće i sve preciznija dijagnostika kromosomskih abnormalnosti stvara i nove dileme. Selekcija umanjuje broj embrija za ET.

        RCT nisu postigli čvrste dokaze za benefit PGS-a za ukupni LBR, već samo za selektirane pacijentice. Ostaju dileme o mozaičnom ET.

Kontroverzni nalazi- potrebna daljnja istraživanja
  • Artificijalna aktivacija oocite (kalcij ionofore)

– može poboljšati stopu fertilizacije, posebno kada je ona ranije izostala

  • Elektivno- freeze all tehnologija

– Nije doprinos općem poboljšanju rezultata IVF-a. Korist kod rizika za OHSS.

  • DNK- fragmentacija spermija

nema pouzdanu prediktivnu vrijednost za bolji LBR

ima dijagnostičku vrijednost

  • Embryo glue (medij)

nema dovoljno dokaza da poboljšava LBR. Nisu poznatimogući rizici (trošak 1500 kn).

  • Endometrijski scratching (ozljeda, grebanje)

– nema konsenzusa o učinkovitosti. Nedovoljna studija (RCT).

  • ERA

Endometrialreceptivityarray je skupa metoda (≈6000 kn)  koja nije doprinos poboljšanju LBR-a

  • Time- lapse

Doprinos kvaliteti i jednostavnijem pristupu u embriološkom laboratoriju, ali bez RCT koji dokazuju bolji uspjeh od standardnog postupka.

Dokazano poboljšanje uz adds-on
  • Ne postoji

 

Valja podsjetiti da neki adjuvantni postupci još nisu strogo razvrstavani po učinku na definitivni uspjeh (LBR) jer nedostaju dokazi iz RCT-a. U nekih od niže navedenih nije do sada utvrđena korist i ne postoji konsenzus

To su: 

  • pred – tretman

– pilule, estrogeni, progesteron

  • skrining histeroskopija
  • uporaba vazodilatatora i adjuvansa za stimulaciju ovulacije

– aspirin, vijagra

– DHEA, testosteron, hormon rasta (GH)

– antioksidansi

– heparin

  • ispiranje folikula kod aspiracije
  • embrio co-culture
  • HCG intrauterino prije embrio transfera
  • ICSI za ne-muški sterilitet
  • antibiotici za embrio transfer.

Probirna histeroskopija ima nedvojbenu vrijednost jer je poznato da transvaginalni ultrazvuk može previdjeti 12%-27% intrauterinih abnormalnosti. Također histeroskopija je optimalna priprema za embrio transfer. Zadnja Cochrane- metaanaliza (Kamath 2019.) je utvrdila da skrining histeroskopija prije IVF-a značajno povisuje LBR (RR1,26- CI 1,11-1,43) u 2745 pacijentica. Ostala je primjedba da je istraženih 6 RCT niže kvalitete, te da su potrebna dodatna istraživanja.

Za adjuvanse kod stimulacije ovulacije (DHEA, testosteron, GH) postoje dokazi o učinkovitosti, ali oni nisu konzistentni. Najuvjerljivije je poboljšanje uspjeha uz hormon rasta (LBR= RR1,73 CI 1,25-2,40) u pacijentica s poor response-om- POR (slabim odgovorom).

Kontroverzni su nalazi i za uporabu heparina u IVF pacijentica sa ponavljanim neuspjehom postupaka, ili onih sa dokazano trombofilijom. Cochrane analiza utvrdila je poboljšanje LBR uz heparin (OR 1,77 CI 1,07-2,90), ali nalaz se temelji samo na 3 studije s 386 pacijentica. Bez dokazane trombofilije heparin je bez učinka na LBR. Probir za trombofilije samo uz čvrstu indikaciju.

Ne postoji prioriotetni postupak koji poboljšava rezultate u POR pacijentica.

U okolnostima bez obvezujuće regulative i čvrstih preporuka o brojnim adjuvansima u IVF/ICSI-u, Nacionalno povjerenstvo za medicinski pomognutu oplodnju preporučuje IVF centrima     :

  • uporaba adjuvansa je opravdana ako se temelji na dokazima o učinkovitosti i sigurnosti
  • prije uporabe adjuvansa pacijentima treba protumačiti koja su uporišta za predloženi pristup

– upozoriti na izostanak znanstvenih dokaza

– obrazložiti eksperimentalno- inovativni karakter dodataka

– protumačiti razloge za takav prijedlog (svoja iskustva suprotstaviti općem mišljenju)

  • razmotriti etičnost takvog postupka i opravdanost dodatnog troška.

Ista obrazloženja obavezna su i kada pacijenti stvaraju pritisak za uporabu adjuvansa.

 

Literatura

  1. Farquhar C, MarjoribanksJ.Assistedreproductivetechnology: anoverviewof Cochrane Reviews. Cochrane DatabaseSystRev. 2018 Aug 17;8:CD010537.
  2. Šimunić V. i sur. Reprodukcijska endokrinologija i neplodnost – Medicinski pomognuta oplodnja, IVF, Školska knjiga, 2012.
  3. Wilkinson J1, Malpas P2, Hammarberg K3, MahoneyTsigdinos P4, Lensen S5, Jackson E6, Harper J7, Mol BW8. Do à la carte menusserveinfertilitypatients? Theethicsandregulationofinvitro fertility add-ons. FertilSteril. 2019 Nov 4. pii: S0015-0282(19)32454-9. 
  4. Repping S. Evidence-based medicine andinfertilitytreatment. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):380-382.
  5. Macklon NS, Ahuja KK, Fauser B. Building an evidence base for IVF ‘add-ons’. ReprodBiomed Online. 2019 Jun;38(6):853-856
  6. Kamath MS1, Mascarenhas M2, Franik S3, Liu E4, Sunkara SK5 Clinical adjunctsininvitro fertilization: a growing list. FertilSteril. 2019 Nov 5. pii: S0015-0282(19)32375-1. 
  7. Human FertilisationandEmbriologyAuthority. Ournationalpatientsurveyresults (Internet). January 9,2019. Available at: https://www.hfea.gov.uk/about-us/news-and-press-releases/2018-news-and-press-releases/our-national-patient-survey-results/
  8. Human FertilisationandEmbriologyAuthority. Treatmentadd-ons(Internet).September 25,2019.Available at:https://www.hfea.gov.uk/treatments/explore-all-treatments/treatment-add-ons/
  9. Kamath MS, Bosteels J, D’Hooghe TM, Seshadri S, Weyers S, Mol BWJ, Broekmans FJ, Sunkara SK. Screeninghysteroscopyin subfertile womenandwomenundergoingassistedreproduction. Cochrane DatabaseSystRev. 2019 Apr 16;4:CD012856
  10. Nagels HE1, Rishworth JR, Siristatidis CS, Kroon B. Androgens (dehydroepiandrosteroneor testosterone) for womenundergoingassistedreproduction. Cochrane DatabaseSystRev. 2015 Nov 26;(11):CD009749.
  11. Duffy JM, Ahmad G, Mohiyiddeen L, Nardo LG, Watson A. Growth hormone for invitro fertilization. Cochrane DatabaseSystRev. 2010 Jan 20;(1):CD000099
  12. Akhtar MA, Sur S, Raine-Fenning N, Jayaprakasan K, Thornton JG, Quenby S. Heparin for assistedreproduction. Cochrane DatabaseSystRev. 2013 Aug 17;(8):CD009452
  13. Bosteels J, Kasius J, Weyers S, Broekmans FJ, Mol BW, D’Hooghe TM. Hysteroscopy for treatingsubfertilityassociated with suspected major uterine cavityabnormalities. Cochrane DatabaseSystRev. 2015 Feb 21;(2):CD009461.
  14. El-Toukhy T, Campo R, Khalaf Y, Tabanelli C, Gianaroli L, Gordts SS, Gordts S, Mestdagh G, Mardesic T, Voboril J, Marchino GL, Benedetto C, Al-Shawaf T, Sabatini L, Seed PT, Gergolet M, Grimbizis G, Harb H, Coomarasamy A. Hysteroscopyinrecurrentin-vitrofertilisationfailure (TROPHY): a multicentre, randomisedcontrolledtrial. Lancet. 2016 Jun 25;387(10038):2614-2621
  15. Evidence-based medicine andinfertilitytreatmentTheLancetFebruary 02, 2019
  16. Miller D1, Pavitt S2, Sharma V3, Forbes G4, Hooper R4, Bhattacharya S5, Kirkman-Brown J6, Coomarasamy A6, Lewis S7, Cutting R8, Brison D9, Pacey A10, West R11, Brian K12, Griffin D13, Khalaf Y14. Physiological, hyaluronan-selectedintracytoplasmicsperminjection for infertilitytreatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomisedtrial. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):416-422.
  17. Wilkinson J1, Bhattacharya S2, Duffy J3,4, Kamath MS5, Marjoribanks J6, Repping S7, Vail A1, van Wely M7, Farquhar CM6. Reproductive medicine: still more ART thanscience? BJOG. 2019 Jan;126(2):138-141. 
  18. Harper J1, Jackson E2, Sermon K3, Aitken RJ4, Harbottle S5, Mocanu E6, Hardarson T7, Mathur R8, Viville S9, Vail A10, Lundin K11 Adjunctsinthe IVF laboratory: whereisthe evidence for ‘add-on’ interventions? Hum Reprod. 2017 Mar 1;32(3):485-491. 
  19. Bontekoe S, Heineman MJ, Johnson N, Blake D. Adherencecompoundsinembryo transfer media for assistedreproductivetechnologies. Cochrane DatabaseSystRev. 2014 Feb 25;(2):CD007421.
  20. Carney SK1, Das S, Blake D, Farquhar C, Seif MM, Nelson L. Assisted hatching on assistedconception (invitrofertilisation (IVF) andintracytoplasmicsperminjection (ICSI). Cochrane DatabaseSystRev. 2012 Dec 12;12:CD001894. 
ivf icsi

Prof.dr.sc. Velimir Šimunić

Call Now Button

Savjeti i obveze za pacijentice i parove koji se liječe u Poliklinici IVF

 

Aktualna epidemiološka situacija povezana s pandemijom COVID-19 virusom i porastom oboljelih u RH i našem okruženju, primorala nas je na slijedeće mjere. Te su mjere sukladne preporukama naših i EU stručnih društava.
Pomno pratimo razvoj događaja i prilagođavamo svoj rad naputcima koje dobivamo od stručnih nadležnih tijela RH.

     Ovim putem apeliramo na sve naše pacijente da pokažu maksimalnu odgovornost i discipliniranost u čuvanju svojeg zdravlja.

     Poliklinika IVF nastavlja raditi s pojačanim higijenskim i sigurnosnim mjerama. Pacijenti se raspoređuju tako da se osigura minimalni međusobni kontakt, a organizirali smo i posebne punktove za dezinfekciju ruku po ulazu u Polikliniku. 

 

  • Na kontrole i pretrage pacijentice dolaze same tako da u čekaonici bude najviše 1 pacijentica.

 

  • Pacijentice i parovi iz inozemstva, i posebno ugroženih regija, neće se primati na liječenje s MPO-om odnosno izvantjelesnom oplodnjom. Ukoliko su započele primati lijekove molimo da nam se jave zbog naputaka.
  • Pacijentice koje imaju bilo kakvu sumnju, znakove i simptome slične prehladi ili gripi , ako ste bili u kontaktu s osobama iz regija koje su u karanteni, molimo ne dolazite u Polikliniku  IVF nego se javite svom liječniku, koji će prema potrebi kontaktirati nadležnog epidemiologa. Također se javite Vašem liječniku na Poliklinici IVF.
  • Pacijentice s dokazanom COVID-19 bolešću, ili ako su u samoizolaciji - prekidaju ili ne počinju rabiti lijekove za IVF. Dobit će savjete o postupku. Osoblje Poliklinike provjerit će liste samoizolacije.
  • Valja upozoriti da je posebna pažnja potrebna jer fertilitetni lijekovi značajno povisuju razinu estradiola. To može biti rizičan čimbenik za venske tromboze i plućnu emboliju, što dodatno može komplicirati COVID-19.
  • Sve ostale pacijentice koje nisu u riziku niti u izolaciji, u Poliklinici IVF će: nastaviti kontrole i analizirati hormone, obaviti aspiraciju jajnih stanica. Ovisno o nalazima i okolnostima obavit će se embrio transfer, ili će se svi zameci zamrznuti.
  • U Poliklinici IVF su posebni propisi za ponašanje i zaštitu pacijenata i osoblja.
  • Svaku nejasnoću osoblje Poliklinike će vam telefonom ili mailom protumačiti. 

Sve potrebne informacije o epidemiji korona virusa možete pronaći na web stranici Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo: 

https://www.hzjz.hr/sluzba-epidemiologija-zarazne-bolesti/koronavirus-najnovije-preporuke/

Za sve dodatne upite molimo naše pacijente da nas kontaktiraju na email poliklinika.ivf@zg.t-com.hr ili telefonom na broj +38514678600

 

Predsjednik upravnog vijeća Poliklinike IVF

Prof.dr.sc. Velimir Šimunić