Elonva – Coriffolitropin-α Stimulacija ovulacije preparatom s produženim djelovanjem

Elonva – Coriffolitropin-α Stimulacija ovulacije preparatom s produženim djelovanjem

 

Optimalna stimulacija ovulacije preduvjet je uspješnog liječenja izvantjelesnom oplodnjom- IVF-om (in vitro fertilizacija). Cilj svake stimulacije ovulacije (SO) je potaknuti sinkrono sazrijevanje desetak folikula, temeljnih funkcionalnih jedinica u jajniku, koji sadrže zdravu jajnu stanicu. Stimulacija ovulacije planira se personalno, uzimajući u obzir niz parametara:

–      dob žene

–      osobine menstruacijskog ciklusa

–      debljina, odnosno ITM/BMI(body mass index)

–      biljezi rezerve jajnika

o   AFC (antral follicular count)

o   AMH (antimüllerov hormon)

–      prijašnji postupci IVF-a

o   broj jajnih stanica (oocita) i embrija

o   event. sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

o   ovarian sensitivity index

–      vrste postupka koji se planira

o   standardni IVF/ICSI

o   očuvanje osobne plodnosti

o   donacija oocita

–      ostalo(pušenje, lijekovi, endometrioza, operacije)

–      tehnološke mogućnostiIVF centra.

Lijekovi koji se koriste za SO jesu: r i u hp FSH (rekombinirani i urinarni high purified folikulostimulirajući hormon), coriffolitropin (CFA- Elonva), Pergoveris i drugi.

U SO uvijek treba koristiti takve protokole kojima se postiže optimalan cilj, uz minimalan rizik OHSS-a. Nikada želja za brzim uspjehom ne smije nadvladati razumnu umjerenost. Odgovorom jajnika na SO, pacijentice možemo kategorizirati na (engl. nazivi):

–      highresponders (HR)>15 oocita

–      normoresponders (NR)

o   optimal            10-15 oocita

o   suboptimal       4-9 oocita

–      hyporesponders (HyR)    > 3 oocite

(više doze i duže FSH)

–      poorresponders (POR)             ≤3 oocite.

Glavni problemi u SO jesu pacijentice prenaglašenog odgovora (HR) i one slabog odgovora na stimulaciju ovulacije (POR).

Danas se najbolji rezultati postižu s većim brojem oocita i embrija, jer takav postupak omogućuje svježi embrio transfer (ET) i zamrzavanje, te FET (freeze embrio transfer). Tako se postiže visoki zbrojni (kumulativni) uspjeh u pogledu živorođene IVF djece- C LBR (cumulative live birth rate). To potvrđuju najnovija istraživanja (slike 1 i 3).

 

Slika 1

         

Slika 2

Svaka dodatna (ekstra)oocita može povisiti LBR za 5 do 8% (slike 3 i 4.)

Slika 3

Slika 4

 

Za postizanje maksimalnog uspjeha IVF-om valja poštivati sve nove spoznaje i alate kako bi se izbjegao rizik OHSS-a. To jesu slijedeće preventivne mjere:

–      utvrđivanje rizika

o   mlađa dob, policistični jajnici (PCOS), nizak BMI

o   AMH>25 mol/L i AFC>25

o   >20 folikula 11 i više mm u promjeru

o   Visoka razina estradiola (≥4000 pg/ml)

o   >15 oocita

o   Ranije OHSS

–      sekundarna prevencija

o   antagonisti u SO

o   redukcija HCG bolusa (trigger)

o   antagonist GnRH trigger (okidač za ovulaciju)

o   metformin uz SO (za PCOS)

o   Cabergolin – primjena nakon aspiracije oocita (ili triggera)

o   freeze all strategija (zamrzavanje svih zametaka i odustajanje od svježeg ET)

o   single embrio transfer (SET)

Najčešći oblik stimulacije ovulacije je svakodnevna primjena odabranih hormona i doze, uz inhibiciju endogenih hormona analozima GnRH (gonadotropin oslobađajući hormon). Nedavno smo utvrdili da 25% pacijentica bilježi pogreške kada si same apliciraju injekcije. Zbog toga ih je trećina u strahu i stresu, posebno ako su dislocirane i bez medicinske pomoći. Tada smo zaključili da za dio pacijentica nešto moramo promijeniti.

Elonva – Coriffolitropin-alfa (CFA)

Elonva – Coriffolitropin-alfa (CFA) je rekombinantni hormon FSH koji je glavni poticaj za folikulogenezu. Ima produljeno djelovanje od 7 dana tako da nakon primjene, tjedan dana nije potrebna dodatna stimulacija ovulacije. Elonva je depo-preparat koji nakon potkožne primjene 2. ili 3. dan menstruacijskog ciklusa postiže vršnu koncentraciju u krvi za 44 sata. FSH aktivnost je viša od one koju postiže svakodnevnim primanjem rFSH.

 

Slika 5

Elonva brzo postiže djelotvornu koncentraciju (prag-treshold) koja je potrebna za povlašteni rast većeg broja folikula. Naravno broj tako regrutiranih folikula ovisi o njihovoj osjetljivosti na FSH, odnosno o pričuvi u jajniku (biljeg je AMH). Odgovor jajnika na SO ovisan je o:

–      broju malih folikula

–      senzititetu receptora za FSH (u granulozi)

–      kontroli lokalnih uvjeta

o   oocita i njeni signali kvalitete

o   TGF –β superfamilija (hormoni i citokini) koja kontrolira zrijenje i receptivnost

–      dozi i razini (u krvi) FSH-a

–      suradnji sa LH i teka stanicama.

Valja istaknuti da samo zdrava i kompetentna oocita može rukovoditi optimalnim sazrijevanjem folikula.

Elonvaje u uporabi u dvije doze 100 i 150 µg (mcg) a odabire se prema tjelesnoj težini i dobi pacijentice:

Pacijentica Tjelesna težina Doza CFA Ekvivalent u

r FSH

≤ 36 g

≤60 kg

100 mcg

 100-150 IU/dnevno

Sve dobi

>60 kg

150 mcg

200-250 IU/dnevno

·         Žene starije od 36, a mršavije          moguća je doza 150 mcg

 

Elonva se ne preporučuje u pacijentica sa: AFC > 20, AMH > 25 pmol/L, PCOS i ranije OHSS-om. Danas, kada postoje postupci kojima se vrlo pouzdano može izbjeći hiperstimulacija jajnika (ali ne uvijek), kriteriji za isključivanje pacijentica mogu biti i blaži.

Naša iskustva s Elonvom

U Poliklnici IVF Elonva- CFA koristimo gotovo 2 godine. Prošle godine u 35%, a ove u 65% pacijentica. Razlozi za takvu učestalost su jednostavnost, uspješnost i zadovoljstvo pacijentica. U prilog tome govori i ova retrogradna studija u kojoj smo usporedili Elonvu (208 ciklusa) sa svakodnevnom primjenom FSH (157 ciklusa). Uspoređeni su: broj oocita, zametaka, CPR (clinical pregnancy rate), nuspojave, zadovoljstvo pacijentica i ukupni trošak za SO.

Pacijentice obje istraživane skupine imale su podjednake demografske osobine.

Pacijentice su bile prosječne dobi 37 godina (raspon 26-45 godina), a 44%  je imalo 38 i više godina. Prosječno trajanje neplodnosti bilo je više od 5 godina, a ranije su imale više od 3 IVF postupka.

Slika 6

Dob i niže vrijednosti biljega ovarijske rezerve (AFC 10,2/AMH 9,6 pmol/L) kategorizira ih u skupinu „težih“ pacijentica sa predikcijom umanjenog uspjeha.

Doza Elonve u svih je bila 150 µg, a dnevna doza FSH između 225-300 IU (ovisno o osobinama pacijentica). Velika većina pacijentica primila je CFA 2.dan ciklusa, a inzistirali smo da injekciju aplicira stručna osoba. Protokole SO sa Coriffolitropin-α prikazujemo slikovno:

Slika 7

Slika 8

Od 208 pacijentica sa CFA-om 86% ih je dodatno dobivalo FSH kroz 3 do 4 dana (435-585 IU).

Sve liječene imale su SO uz antagoniste GnRH. Timing ovulacije (monitoriranje) obavljali smo od 6. dana ciklusa – UZV folikulometrija, sono AVC, analiza endometrija, određivanje estradiola i progesterona. Ovulacijski okidač (maturacijski trigger) davali smo uz uobičajene kriterije (zrelost folikula, endometrija) u obliku HCG-a ili agGnRH-a (kod rizika za OHSS). Odustajanje od cjelokupnog postupka bilo je rijetko (8,6% vs. 13,4%), a razlozi su bili slab odgovor na SO, bolest, polip endometrija, rizik hiperstimulacije, nemogućnost oplodnje i dr.

Postupke koji su dovršeni (uz ET) prikazujemo u dvije tablice

Slika 9

Slika 10

Uz  SO Elonvom imali smo više (+1,3) jajnih stanica (7,2 vs. 5,9), embrija i zamrzavanja (25,3% vs. 16,2%). Stopa kliničkih trudnoća (CPR) ukupno je bila zadovoljavajuće visoka – 33,7% vs. 29,4%, a Elonvom u mladih žena čak 61,1%.

Učestalost spontanih pobačaja (SAB), blizanaca i hiperstimulacija (OHSS) bila je podjednaka i očekivana. Samo 2 pacijentice su hospitalizirane zbog težeg OHSS-a (0,5%)

Slika 11

Smatramo da je posebno vrijedno istaknuti kvalitetu postupka u teških i starijih pacijentica, gdje je CPR u žena ≥ 40 g više od 20%.

Više od 92% pacijentica bilo je vrlo zadovoljno terapijom s Elonvom, zadovoljnije nego ranijim protokolima SO.

 

Protokoli s Elonvom su za ≈2000 kn jeftiniji od protokola svakodnevne primjene rFSH u ovoj studiji.

Slika 12