Artificijelna inseminacija

Artificijelna inseminacija

 

Inseminacija je vrlo stara metoda liječenja neplodnosti. Široko se primjenjuje u životinjskome svijetu, više od 15 milijuna heteroinseminacija stoke godišnje (1).

Povijest inseminacije počinje u 15. stoljeću, kada je prvi put pokušana u žene kralja Henrika IV., s nadimkom impotentni. Spermije je prvi opisao Antoni van Leewenhoek 1678. g.

 

Intrauterina i intratubarna inseminacija

Temeljni princip inseminacije jest u vrijeme ovulacije povisiti gustoću i kvalitetu spermija na mjestu moguće oplodnje. Time se preskače cervikalna sluz kao zapreka. Može se uporabiti supfertilno sjeme supruga ili sjeme darovatelja (donora). Prema tehnici i zahvatu artificijelna inseminacija može biti (1,2,10):

· intrauterina inseminacija (IUI)

· intratubarna inseminacija (ITI).

Obje se metode mogu koristiti homolognim ili heterolognim sjemenom – artificial insemination husband – AIH, ili artificial insemination donor – AID.  Glavna indikacija zbog koje se razvijala IUI jest muška neplodnost. Danas je to česta i jeftina metoda liječenja kod sljedećih uzroka:

· nerazjašnjena – idiopatska neplodnost

· cervikalni čimbenik neplodnosti

· blaga do srednja neplodnost muškarca

· spolna disfunkcija muškarca

· blaga endometrioza

· sekrecijska azoospermija – AID.

Od 18. stoljeća sve je više poznatih ginekologa koji opisuju i primjenjuju tu metodu (Hunter, Sims, Ivanović). Četrdesetih godina prošloga stoljeća počinju se razvijati hranilišta i napreduje tehnologija. Time počinje nova era u pomognutoj oplodnji – MPO (1).

 

Danas je to naširoko prihvaćeno liječenje, kojem se ipak protive oni koji imaju različite vjerske ili sociokultorološke poglede. Posebno za korištenje sjemenom donora te za liječenje žena bez partnera.

Za AIH sjeme se priprema ispiranjem da se odstrane nepokretni spermiji, prostaglandini, leukociti, upalni čimbenici i antigeni. Kvaliteta spermija  poboljšava se i oslabljenim otpuštanjem limfokina i citokina. Oplodni potencijal tako pripremljenog sjemena u MPO laboratoriju bolji je od ejakuliranog. Ističemo da je važan preduvjet prohodnost jajovoda. Inseminacija spermija, po mnogima, prva je crta linija liječenja navedenih uzroka neplodnosti (4,7,8).

Inseminacija je jednostavno i neinvazivno liječenje, za pacijentice prihvatljivije od IVF-a. Mnogo je jeftinija, ali s 3 pokušaja (ciklusa) postiže se uspjeh kao u jednom IVF-u. Sve se češće IUI provodi uz stimulaciju ovulacije, što povisuje rizik od višeplodnih trudnoća. Ta je činjenica i glavna zamjerka takvom liječenju. Taj se nedostatak preskače bijegom u IVF. Brojne Cochrane analize još uvijek nisu stvorile konsenzus o učinkovitosti IUI u pojedinim indikacijama. I dalje se očekuju randomizirane studije, koje uspoređuju uspješnost IUI s pasivnim pristupom, tempiranim snošajem i s IVF/ICSI (1,2,4).

 

Nerazjašnjena neplodnost (idiopatska)

U 15-20% neplodnih parova ne utvrđuje se uzrok. Početno liječenje u pravilu je IUI s prirodnim ciklusom. Takvo liječenje rezultira s više trudnoća koje napreduju (OPR) nego pasivni postupak, i tempirani odnos uz stimulaciju ovulaciju (SO), ali razlike nisu statistički značajne. Najznačajnije rezultate liječenja s IUI prema metaanalizama prikazujemo u slici 1 (4,5).

 

Trudnoće nakon inseminacije kod nerazjašnjene neplodnosti

Slika 1.Trudnoće nakon inseminacije kod nerazjašnjene neplodnosti. LBR – live birth rate, OPR – ongoing pregnancy rate, SO – stimulacija ovulacije, RR – relativni rizik, OR – odds ratio

 

Intrauterina inseminacija uz stimulaciju ovulacije mnogo je učinkovitija od IUI bez fertilitetnih lijekova. U liječenju idiopatskog steriliteta IUI+SO daje dvostruko bolji uspjeh (OR 2,07). Učestalost višeplodnih trudnoća u analiziranim studijama kreće se od 3 do 30%. Tri IUI postupka postižu učinkovitost IVF-a, a cijena za trudnoću je 4 do 5 puta niža 1,5).

Zanimljiva je Cochraneova analiza o usporedbi liječenja s IUI i IVF za nerazjašnjenu neplodnost. Ako se IUI rabi uz stimulaciju ovulacije, tada nema razlike u uspjehu prema IVF-u u živorođenoj djeci (LBR – live birth rate) – OR 1,15 (CI 0,55-2,4) (1).

Neplodnost zbog cervikalnog čimbenika

Nepovoljan cervikalni faktor jest uzrok ili kofaktor neplodnosti u 3 do 5% parova, odnosno žena. Posljednjih je godina oštećenje cerviksa češće zbog porasta broja upala uzrokovanih HPV-om upala i kirurških zahvata na vratu maternice. Liječenje s IUI preskače neprirodne uvjete u cerviksu (1,5).

Cochraneova je analiza utvrdila da je IUI uspješnija od pasivnog postupka – RR 1,63 (CI 0,87-3,05) u liječenju izoliranoga cervikalnog faktora neplodnosti. Kao većina studija, ni ova nema statističku značajnost (1,10,12).

Za istu indikaciju IUI uz stimulaciju ovulacije nema prednosti prema samo IUI postupku – RR 1,01.

 

Muški čimbenik neplodnosti

Blaga do srednje teška muška supfertilnost česte su indikacije i primarni odabir je IUI. Zato i Cochraneove metaanalize raspolažu s više kontroliranih istraživanja. Većina nalaza govori u prilog boljoj uspješnosti (LBR/CPR) primjene IUI sa stimulacijom ovulacije ili bez nje u odnosu na pasivni postupak. Statistički bez značajnosti relativni rizik (odnosno odds ratio – OR) kreće se od 1,4 do 4,5. U slici 2. prikazujemo nalaze više Cochrane analiza (2,4,13).

inseminacija muška neplodnost

Slika 2. Trudnoće nakon inseminacije pri muškoj neplodnosti (14)

 

Prema ovim statistikama IUI sa stimulacijom ovulacije ili bez nje metode su izbora za liječenje blagog ili srednjeg muškog steriliteta. Uvjet za uspješan ishod liječenja jest da se s IUI primijeni barem 1 do 5 milijuna pokretnih spermija (nakon laboratorijske obradbe). Kada je riječ o višestruko oštećenoj spermatogenezi, ta je metoda slabe uspješnosti. Neuspjeh IUI očekuje se kada je visoka učestalost morfološki nenormalnih spermija (> 90%).

 

Preporuke za primjenu IUI

Navedeni rezultati metaanaliza i dalje su zbunjujući. Razlike su nalaza velike, a malo je statistički značajnih podataka. Posebno su upitni nalazi i preporuke o izjednačenom uspjehu IUI-a, tempiranog odnosa i pasivnog postupka kod nerazjašnjenog steriliteta. Pri tome se možda zaboravlja da su ti parovi već prošli kroz zadnja dva pristupa prije postavljanja dijagnoze neplodnosti (1,5).

Zaključno, na temelju većine metaanaliza, ESHRE Capri workshop group 2009., Nice Quideline 2003., preporučuje se (razina dokaza 1) (1,5,8):

  • IUI u prirodnom ciklusu u parova s:
    • neplodnošću zbog cervikalnog faktora
    • blagom i srednjom muškom neplodnošću,

ali ne u parova s nerazjašnjenom neplodnošću

  • IUI uz blagu stimulaciju ovulacije u:
    • parova s nerazjašnjenom neplodnošću
    • blagom do srednjom muškom neplodnošću.

Kumulativni uspjeh IUI može nakon 6 ciklusa biti 40-50% (razina dokaza 2). Blagom stimulacijom smatra se kombinacija klomifen citrata i niske doze gonadotropina (75 IU na dan). Umjesto klomida neki savjetuju i inhibitore aromataze (IA), npr. letrozol. Kada se odlučujemo samo za gonadotropine, tada se preporučuje početna doza od 25 do 50 IU u step-up protokolu. Time se i u bolesnica s sindromom policističnih jajnika – PCOS, postiže monoovulacija (u 60-70% slučajeva) i odličan kumulativni uspjeh IUI (sl. 3.).

Slika 3. Kumulativni uspjeh u 6 stimuliranih ciklusa s IUI

 

Govoreći o usporedbi učinkovitosti i cijene IUI s IVF-om, valja podsjetiti da uspješnost IVF-a neprestano raste, dok je rezultat IUI-a trajno podjednak (8).

 

Uspješnost intrauterine inseminacije

Uspješnost IUI-a ovisi o pravilnoj indikaciji, kvaliteti pripremljenog sjemena u laboratoriju, tehnici izvedbe i dobi žene i partnera. Postoje dokazi da dodatak adjuvansa u hranilište s ispranim spermijima može poboljšati njihove kinetička obilježja. Ti se adjuvansi – folikularna tekućina, ksantin, pentoksifilin, čimbenik aktivacije trombocita i drugi. Uspješnost IUI-a u pogledu postizanja kliničkih trudnoća prikazujemo u tablici 1. Rezultati su zbroj većih i manjih metaanaliza (razina dokaza 1 i 2)(1,2,4).

 

Tablica 1. Trudnoće uz IUI prema dobi pacijentica

 

U žena mlađih od 37 godina, IUI uz blagu stimulaciju ovulacije daje mnogo bolje rezultate nego u žena nakon 40 godina. Također i dob muškarca (partnera) viša od 42 godine umanjuje rezultate za 3 do 4%.

Prema randomiziranim kontroliranim studijama dvostruki IUI (dva dana oko ovulacije) ne povisuje uspjeh. Odabir katetera nije odlučujući za uspjeh (1,4,8).

 

Rizici od inseminacije

Glavni rizik od IUI-a donosi stimulacija ovulacije i mogućnost višeplodnih trudnoća. U Europi se obavi oko 150 tisuća inseminacija godišnje, a učestalost je blizanaca oko 10%, a trojaka 1-2%. Također postoji rizik od hiperstimulacije. Zato su prijeko potrebni plan stimulacije ovulacije i pažljiva kontrola folikulogeneze. Ako se ne uspije postići monofolikularnost, uz eventualni još jedan kodominantni folikul, tada se preporučuju dodatni postupci (1,3,10):

  • odustajanje
  • aspiracija prekobrojnih folikula
  • odgađanje HCG injekcije (coasting)
  • konverzija u IVF (bijeg u IVF)
  • redukcija embrija kod višeplodnih trudnoća.

 

Intratubarna inseminacija

Intratubarna inseminacija (ITI) ili tubarna perfuzija metoda je koja se od IUI-a razlikuje samo po tehnici završnog postupka. Posebnim kateterom, taktilnom tehnikom ili pomoću abdominalne UZV sonde, ulazi se u početni dio jajovoda. Veći volumen medija i pripremljenog sjemena (2-4 mL) polako se ručno ili s pomoću pumpe istiskuje u tubu (1,6).

Prema više istraživanja, te osobnim iskustvom, ITI postiže veću stopu trudnoća (OR 4,1 CI 1,2-13,4), odnosno 20 do 25% po ciklusu. Savjetuje se također blaga stimulacija ovulacije.

Inseminacija doniranim sjemenom

Principi IUI-a s darovanim sjemenom isti su kao i kod AIH-a. Zbog strogih kriterija za odabir donora, zamrznuto sjeme (krioprezervirano) mnogo je  plodnije. Zato su i rezultati AID-a bolji od opisanih metoda IUI.

U svijetu i Europi postoje više razloga za ograničavanje ili primjenu darovanog sjemena. To su:

·   zakonski principi

o   mogućnost identifikacije biološkog oca

o   zabrana AID-a za same žene i lezbijke

o   zabrana uvoza gameta

o   zabrana honoriranja davaoca

o   zabrana uvoza sjemena anonimnog darivatelja

·    strogi propisi za probir donora

o   od ponuđenih kandidata regrutira se samo 3 do 5%.

 

Zato u tim zemljama (Švedska, Norveška, Francuska, Kanada) ima vrlo malo (ili ih nema) darivatelja. U Kanadi ima npr. samo 33 donora. Nije čudno da je AID jedan od glavnih razloga za prekograničnu migraciju parova (1,9,10).

Od žena koje u Europi odlaze u druge zemlje na liječenje doniranim sjemenom, 67% ih je udano, a iz Švedske je 44% njih bez partnera. Na AID žene (parovi) najčešće odlaze zbog nepovoljnog zakona, liste čekanja, a 50 do 60% preferiraju anonimno doniranje. Samo 2 do 3% parova odlučuje se za prihvaćanje darovanih embrija (8,9).

Valja napomenuti da je primarni odabir liječenja potpuno neplodnog muškarca, inseminacija – AID. Stručne udruge preporučuju da tek nakon izostanka trudnoće sa 6 ciklusa inseminacijom treba liječenje usmjeriti na IVF s darovanim sjemenom. Uspjeh liječenja uz AID po ciklusu kreće se između 15 i 25%.

 

Očuvanje osobne  plodnosti i zamrzavanje sjemena

Krioprezervacija sjemena važan je segment liječenja MPO-om. Više je važnih razloga za zamrzavanje sjemena (1,10,11):

·  darivanje sjemena za IUI – AID, IVF, ICSI

·  očuvanje osobne plodnosti – autokonzervacija

o   promjenjiva plodnost

o   pogoršavanje plodnosti

o   nesigurnost za davanje sjemena – disfunkcijski problemi

o   dislociranost u vrijeme liječenja žene

o   dob muškarca, izostanak partnerice

o   liječenje raka

o   kirurški dobiveno sjeme iz testisa

o   ozljede kralježnice

o   rizičnost zaposlenja

o   privremeno poboljšanje plodnosti – uz liječenje

·    smanjen rizik od prijenosa upale

·    odabir spola.

 

 

Literatura

 

  1. Ombelet W., Tournaye H. Artificial insemination an update, ESHRE Campus Symposium, Genk, 2009.
  2. Bensdorp A.J., Cochlen B.J., Heineman et al. Intrauterine insemination for male subfertility, Cochrane D.S.Rev., 2007.
  3. Fauser B.C., Devroea P., Macklon N.S. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment, Lancet, 365:1807, 2005.
  4. Verhalst S.M., Cochlen B.J., Hughes E. et al. Intrauterine insemination for unexpleined subfertility, Cochrane D.S.Rev., 2006.
  5. NICE Quidelines: Fertility quideline, NICE org. UK, 2003.
  6. Cautineau, A.E.P., Cochlen B.J., Heineman M.J. Intrauterine insemination versus fallopian tube sperm perfusion for non tubal infertility. Cochrane D.S.Rev., 2004.
  7. Henkel R.R., Schill W.B. Sperm preparation for ART., Reprod. Biol. Endocrinol, 14:108, 2003.
  8. ESHRE task force an ethics and low: Cross border reproductive care, Hum. Repr., 23:2182, 2008.
  9. Pennings G. The loss of sperm donor candidates due to the abolition of the anonymity rule. J. Assis. Repr. Gen., 18:617, 2001.
  10. Intrauterine insemination., Hum. Repr. Upd., 15:265, 2009.
  11. Meseguer M., Molina N, Garcia-Velasco J.A., et al. Sperm cryopreservation in oncological patients, Fertil. Steril, 85:640, 2006.
  12. Helmerhorst F.M., van Vliet H.A., Gornas T., et al. Intrauterine insemination versus timed intercourse for cervical hostility in subfertile Syst. Rev. 2005:CD002909.
  13. Cohlen B.J., Vandekerckhove P., te Velde E.R., et al. Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;2:CD000360.
  14. Attia A.M., Al-Inany H.G., Farquhar C., Proctor M. Gonadotrophins for idiopathic male factor subfertility. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;4:CD005071.
 
Visit us on TumblrVisit us on BloggerVisit us on ScoopITVisit us on TwitterVisit us on FacebookVisit us on InstagramVisit us on PinterestVisit us on Google Plus